多西他賽和順鉑聯(lián)合貝伐單抗治療晚期卵巢癌的療效以及預(yù)后影響

高向明，劉 黎，馬燕瓊

卵巢癌是婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，上皮性卵巢癌是其最常見(jiàn)的分型，其最常見(jiàn)的癥狀為嚴(yán)重腹水、腹部腫物、消瘦、陰道出血等[1]，近年來(lái)卵巢癌發(fā)病人數(shù)逐漸上升[2]，嚴(yán)重影響了個(gè)人健康以及家庭幸福，給社會(huì)也帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。貝伐單抗是一種小分子抗血管生成靶向藥物，對(duì)于治療鉑耐藥卵巢癌有較好的療效[3]，故本研究多西他賽和順鉑聯(lián)合貝伐單抗治療晚期卵巢癌的療效以及預(yù)后影響，探究治療晚期卵巢癌的有效化療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2017年3月至2019年10月60例我院收治的晚期卵巢癌患者的臨床資料，年齡41～75歲，將30例患者作為對(duì)照組使用多西他賽+順鉑治療，對(duì)照組年齡均值為(55.24±7.05)歲，BMI(19.54±2.03)kg/m2，病程(28.51±8.55)月，腫瘤直徑(28.51±8.55)cm。有生育史者17例，無(wú)生育史者13例，19例存在腹脹腹痛，15例絕經(jīng)。TNM分期Ⅲ期18例，Ⅳ期12例，其中上皮性卵巢腫瘤12例、性索間質(zhì)瘤7例、卵巢交界性腫瘤6例、生殖細(xì)胞腫瘤5例。將30例患者作為研究組，使用多西他賽+順鉑+貝伐單抗治療，該組年齡均值為(55.23±7.11)歲，BMI(19.41±2.12)kg/m2，病程(28.42±8.33)月，腫瘤直徑(28.14±8.44)cm。有生育史者16例，無(wú)生育史者14例，19例存在腹脹腹痛，14例絕經(jīng)。TNM分期Ⅲ期17例，Ⅳ期13例，其中上皮性卵巢腫瘤11例、性索間質(zhì)瘤8例、卵巢交界性腫瘤6例、生殖細(xì)胞腫瘤5例。將2組患者的年齡、BMI、病程、腫瘤直徑、生育史、腹脹腹痛、是否絕經(jīng)、TNM分期以及病理分型進(jìn)行比較，結(jié)果表明各項(xiàng)數(shù)據(jù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：納入經(jīng)組織或臨床病理學(xué)診斷符合晚期卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)[4]；納入治療前未接受其他化療藥物或靶向治療方案的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他種類(lèi)惡性腫瘤的患者；無(wú)法堅(jiān)持3個(gè)治療周期的患者；合并嚴(yán)重重要系統(tǒng)功能不全影響生存期的患者；對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏的患者；排除Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分低于60分的患者。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的同意，書(shū)信或電話告知所有患者及其家屬，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：化療治療第一天采用多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20020543)75 mg/m2靜脈連續(xù)滴注1 h，滴注完成后保持患者腹水排凈狀態(tài)，經(jīng)B超引導(dǎo)對(duì)患者腹腔進(jìn)行穿刺，通過(guò)留置導(dǎo)管置入溫度為45 ℃上下的60 mg順鉑注射液(云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H53021740)+1800 mL生理鹽水的液體,不定時(shí)更換體位確保注射液在患者體內(nèi)均勻分布。在滴注多西他賽前治療0.5 h前采用地塞米松(天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H12020514)10 mg及異丙嗪(廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H44022504)25 mg肌注，防止過(guò)敏反應(yīng)。常規(guī)劑量泮托拉唑(湖北廣濟(jì)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20093467)口服攝入保護(hù)胃黏膜，化療前后利用雷莫司瓊(成都力思特制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H:20056187)0.3 mg靜脈滴注利于防止嘔吐反應(yīng)。

1.3.2 研究組：化療開(kāi)始第1天后在以上化療基礎(chǔ)上，同時(shí)配合貝伐單抗(GmbH，注冊(cè)證號(hào)S20170035 100 mg/4 ml)，5 mg/kg，14 d給藥1次。采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù) 90 min。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到 60 min。如果患者對(duì) 60 min的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用 30 min的時(shí)間完成。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進(jìn)展為止。21 d 為一化療周期，每個(gè)化療周期后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，2組患者均治療3個(gè)化療周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料：年齡、BMI(身體質(zhì)量指數(shù))、病程、腫瘤直徑、生育史、腹脹腹痛、是否絕經(jīng)、TNM分期以及病理分型。

1.4.2 臨床療效：4周內(nèi)未見(jiàn)新病灶出現(xiàn)的同時(shí)，病灶全部清除、小于治療前50%和大小未見(jiàn)明顯變化分別為痊愈、有效和穩(wěn)定，病灶變大或新病灶出現(xiàn)為惡化。

1.4.3 總有效率=(痊愈+有效) /總例數(shù)×100%[5]。KPS評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分[6]。血清VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)、MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶2)水平。腹腔積液臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為:維持4周以上腹腔積液全部吸收效果、吸收大于50%以及吸收小于50%分別為有效、好轉(zhuǎn)和無(wú)效，而腹腔積液增多為惡化。腹腔積液治療總有效率=(有效+好轉(zhuǎn)) /總例數(shù)×100%。

1.4.4 不良反應(yīng)：高血壓、惡心嘔吐、出血、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血及總量反應(yīng)。預(yù)后：患者治療結(jié)束后，對(duì)患者及其家屬進(jìn)行為期3年的電話隨訪，應(yīng)用KaplanMeier法進(jìn)行聯(lián)合治療并分析對(duì)照組受試者3年生存率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較：研究組治療總有效人數(shù)比例明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.23,P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 臨床療效比較[n(%)]

2.2 KPS和QOL評(píng)分比較：治療前2組患者KPS及QOL評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者KPS及QOL評(píng)分均明顯優(yōu)于治療前(P<0.05)，治療后研究組患者KPS及QOL評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 KPS及QOL評(píng)分比較(分，

2.3 血清VEGF、MMP-2水平對(duì)比:治療前2組患者血清VEGF、MMP-2水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者血清VEGF、MMP-2水平均明顯優(yōu)于治療前(P<0.05)，治療后研究組患者血清VEGF、MMP-2水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 血清VEGF、MMP-2水平對(duì)比

2.4 腹水改善情況比較：研究組腹水改善總有效人數(shù)比例明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.21,P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 腹水改善情況比較[n(%)]

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：2組患者不良反應(yīng)均為I-II級(jí)，研究組患者總不良反應(yīng)人數(shù)比例明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.32,P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

化療是目前臨床較為認(rèn)同且通用的一種治療方法，多西他賽、順鉑是常用的一線藥物，常用于聯(lián)合治療晚期卵巢癌，但多藥耐藥是限制其治療的一個(gè)重要因素，導(dǎo)致患者的5年生存率只有30%[7]。此外，研究表明，對(duì)于手術(shù)治療而言，完全切除是唯一的預(yù)后因素，對(duì)手術(shù)團(tuán)隊(duì)及其熟練程度要求非常高[8]，這也增加了手術(shù)治療良好預(yù)后的難度。尋找有效的治療方法，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，是目前急需解決的問(wèn)題。研究表明，貝伐單抗聯(lián)合多西他賽較多西他賽治療二線及二線以上卵巢癌具有更好臨床療效及更高的安全性[9]。另一研究表明，貝伐單抗聯(lián)合腹腔灌注順鉑也有更好的療效、安全性，并且能有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[10]。與這兩項(xiàng)研究比較，本文研究組用藥是多西他賽和順鉑聯(lián)合貝伐單抗，較對(duì)照組有類(lèi)似的結(jié)果，且具有更好的腹水改善效果及更高的安全性，對(duì)生活質(zhì)量也有更好地改善作用。

貝伐單抗是一種重組的人類(lèi)單克隆IgG1(免疫球蛋白G1)抗體，通過(guò)抑制人類(lèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性而起作用，也就是說(shuō)貝伐單抗可結(jié)合VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應(yīng)的受體結(jié)合可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。在接種了結(jié)腸癌的裸(無(wú)胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可減少微血管生成并抑制轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展[11]。在本研究中，治療后研究組患者血清VEGF水平均明顯低于對(duì)照組，研究組患者M(jìn)MP-9水平明顯高于對(duì)照組，而MMP-9可通過(guò)降解血管基底膜來(lái)促進(jìn)毛細(xì)血管腔的構(gòu)建，同時(shí)作用于轉(zhuǎn)移VEGF和內(nèi)皮細(xì)胞分裂，最終致使腫瘤病灶上新生血管的大量形成，以上兩項(xiàng)指標(biāo)的水平差異也證實(shí)了貝伐單抗的作用機(jī)制。本研究還存在著一些不足，由于嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，我們的研究樣本只有60例，樣本數(shù)量較少，這可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。