胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變轉(zhuǎn)歸及其影響因素研究

楊嘉力，何 芳，王 芳，張麗娜，楊少奇

胃癌(GC)是世界范圍內(nèi)最常見、生存預(yù)后較差的腫瘤性疾病之一，目前已居于惡性腫瘤死亡率第二位。其演變可以描述為一個連續(xù)的、多階段的組織結(jié)構(gòu)改變過程，即慢性彌漫性炎癥—黏膜萎縮—腸化—上皮內(nèi)瘤變—癌變[1]。LGIN作為上皮內(nèi)瘤變的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是胃癌癌前病變的一種，與胃癌發(fā)病密切相關(guān),多數(shù)學(xué)者認為LGIN大多可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)，但也有少數(shù)可發(fā)展為浸潤性胃癌[2]。Kang等[3]研究發(fā)現(xiàn)LGIN的進展與是否伴有胃癌的危險因素相關(guān)，危險因素越多，其進展為惡性腫瘤的可能性越大。LGIN作為一種有癌變潛能的癌前病變，其管理措施是密切隨訪還是內(nèi)鏡干預(yù)，目前國內(nèi)外均無統(tǒng)一觀點[4]。綜上所述，針對LGIN患者，在臨床實踐中應(yīng)該深入了解病變的轉(zhuǎn)歸，評估其進展為胃癌的危險因素，從而為患者制定個體化臨床診療策略提供可靠的依據(jù)，以便改善患者預(yù)后，進一步降低胃癌的發(fā)生?；谏鲜鲅芯?，本文回顧性分析了2015年10月至2018年10月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心行內(nèi)鏡下病理組織活檢診斷為LGIN的臨床資料，旨在探討LGIN的轉(zhuǎn)歸及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究通過收集2015年10月至2018年10月間于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心行胃鏡檢查并行病理活檢首次提示LGIN，且平均隨診時間為1.5年的241例患者的病例資料。其中經(jīng)2位高年資病理醫(yī)師復(fù)閱后首次診斷符合低級別上皮內(nèi)瘤變的患者107例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷存在胃黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變。②胃癌及其他胃轉(zhuǎn)移性腫瘤者、外科手術(shù)治療后、內(nèi)鏡下胃黏膜剝離術(shù)后(ESD)及內(nèi)鏡下胃黏膜切除術(shù)后(EMR)的。③患者隨訪資料不全者。

1.2 研究資料

1.2.1 一般資料：性別(男性、女性)，年齡分5組(30～歲、40～歲、50～歲、60～歲、70～79歲)。

1.2.2 內(nèi)鏡下表現(xiàn)：病變部位以胃竇、胃角、胃體、胃底/賁門進行分組、內(nèi)鏡下表現(xiàn)分為增生隆起型、粗糙糜爛型、潰瘍凹陷型、平坦淺表型。

1.2.3 組織學(xué)表現(xiàn)：萎縮、腸化、炎癥(單核細胞浸潤)、活動性(中性粒細胞浸潤)； 組織學(xué)表現(xiàn)按照病變程度分為4個等級： 無(-)、輕度(1+)、中度(2+)、重度(3+)。

1.2.4 HP感染診斷：碳13呼氣試驗陽性、快速尿素酶試驗陽性或亞甲藍染色病理切片下發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌。

1.3 研究方法:所有研究對象隨訪時間均滿3個月，最長隨訪時間3.5年，平均1.5年，病理切片由我院2位病理科高年資、經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師進行復(fù)閱，若對診斷有異議時請高年資主任醫(yī)師進行協(xié)助診斷或請外院醫(yī)師協(xié)助診斷。通過醫(yī)院病案系統(tǒng)收集上述研究資料，并進行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 研究結(jié)果

2.1 性別及年齡分布: 107例LGIN患者中男性占75.7%(81/107)、女性占24.3%(26/107)，男女比例為3.11∶1。所有患者年齡在30～78歲，平均(56.47±9.78)歲,將年齡以10歲為間隔分為5組，其中30～歲5人，40～歲19人，50～歲40人，60～歲33人，70～歲10人。由此可見本研究中LGIN患者年齡主要分布于50～59歲，但年齡小于50歲的患者也占有一定比例。男性患者平均年齡為(56.51±10.16)歲，女性患者平均年齡為(56.35±8.68)歲，二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 107例LGIN患者性別、年齡分布

2.2 LGIN轉(zhuǎn)歸及其影響因素:107研究對象依據(jù)隨訪的結(jié)果，病變消退占60.8%，病變穩(wěn)定占33.6%，病變進展占5.6%，進展的有6例，其中1例進展為腺癌，5例進展為高級別瘤變。

2.2.1 性別及年齡與LGIN病理轉(zhuǎn)歸的關(guān)系:性別及年齡與LGIN病理轉(zhuǎn)歸的關(guān)系見表2，性別在不同轉(zhuǎn)歸的分布通過非參數(shù)秩和檢驗提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。年齡在不同轉(zhuǎn)歸的分布通過方差分析提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，病變進展患者的平均年齡為(65.67±3.66)歲，明顯高于本研究LGIN患者的平均年齡，進行Spearman等級相關(guān)分析提示病變進展與年齡呈正相關(guān)(r=0.242，P<0.05)。

表2 性別及年齡與LGIN轉(zhuǎn)歸的關(guān)系[n(%)]

2.2.2 病變部位及內(nèi)鏡下表現(xiàn)與LGIN轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：病變部位及內(nèi)鏡下表現(xiàn)與LGIN轉(zhuǎn)歸的結(jié)果如表3所示，通過對表進行χ2檢驗提示病變部位與病變轉(zhuǎn)歸之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，病變進展的胃底/賁門占比較高。內(nèi)鏡下表現(xiàn)在病變轉(zhuǎn)歸之間分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中粗糙糜爛在病變進展中占比最高，其次是潰瘍凹陷。

表3 病變部位及內(nèi)鏡下表現(xiàn)與LGIN轉(zhuǎn)歸的關(guān)系[n(%)]

2.2.3 HP感染、萎縮、腸化與LGIN轉(zhuǎn)歸的關(guān)系:HP感染、萎縮、腸化與LGIN轉(zhuǎn)歸的結(jié)果，通過對表進行χ2檢驗提示，HP感染與病變的轉(zhuǎn)歸差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。萎縮及腸化與轉(zhuǎn)歸差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 HP感染、萎縮、腸化與LGIN轉(zhuǎn)歸的關(guān)系[n(%)]

2.2.4 LGIN轉(zhuǎn)歸相關(guān)指標(biāo)多因素分析:將年齡、病變部位、內(nèi)鏡下表現(xiàn)、HP感染、萎縮、腸化納入Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)LGIN進展的危險因素分別為年齡(OR=1.06，95%CI：1.01～1.12，P<0.05)，病變位于胃底/賁門(OR=22.8，95%CI：7.24～246.5，P<0.05)及HP感染(OR=6.03，95%CI：2.06～17.72，P<0.05)，見表5。

表5 LGIN轉(zhuǎn)歸相關(guān)指標(biāo)多因素分析

3 討論

2000年WHO將胃黏膜上皮內(nèi)瘤變分為胃黏膜低級上皮內(nèi)瘤變(LGIN)和胃黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)[5]。國內(nèi)一項大樣本、長時間的隨訪研究顯示，有51.0%～78.7%的LGIN患者可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，另外有0.45%～14.3%的患者發(fā)生了癌變[6]。有文獻報道稱LGIN 進展為癌的時間平均為2.6年，輕度 LGIN 癌變率為0.45%～ 8.18%，中度 LGIN 癌變率為14.3%～15.6%[7]。本研究結(jié)果LGIN消退占60.7%、病變穩(wěn)定占33.7%、病變進展占5.6%，這與目前國內(nèi)外研究結(jié)果相一致。由此可見LGIN發(fā)生癌變的概率雖然較低，但仍有一定的癌變潛能。

隨著年齡的增長，胃癌的發(fā)病率也會相應(yīng)升高，40歲以上的人群發(fā)生胃癌的可能性明顯增大[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，病變進展患者的平均年齡為(65.67±3.69)歲明顯高于病變消退患者的平均年齡(55.03±10.71)歲及病變穩(wěn)定患者的平均年齡(57.53±7.63)歲，差異有明顯統(tǒng)計學(xué)意義。多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡為胃黏膜上皮內(nèi)瘤變進展的危險因素(OR=1.06，95%CI：1.01～1.12，P<0.05)。LGIN以男性患者為主，分析其轉(zhuǎn)歸與女性患者無明顯統(tǒng)計學(xué)差異,但國內(nèi)外研究表明男性發(fā)生胃癌風(fēng)險約為女性患者的6～8倍[8]。因此針對年齡較大的男性患者應(yīng)該進行密切隨診并進行詳細的內(nèi)鏡評估，避免漏診。相關(guān)研究表明[9]LGIN病理升級的相關(guān)因素為病灶的大小、病灶的形態(tài)、病灶的微觀結(jié)構(gòu)及病灶的伴隨現(xiàn)象。專家共識指出LGIN的高危因素為病變大于2 cm和/或存在明確邊界且表面微結(jié)構(gòu)存在異常。本研究對LGIN患者病變部位及內(nèi)鏡下表現(xiàn)進行分析發(fā)現(xiàn)，病變部位和內(nèi)鏡下表現(xiàn)在不同轉(zhuǎn)歸間的分布有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，其中病變部位胃底/賁門的進展率最高，占比為42.9%；其次是胃體、胃角部占比均為9.1%，胃竇部進展率最低為1.3%。同時我們采用多因素分析發(fā)現(xiàn)，胃底/賁門是LGIN發(fā)生進展的危險因素(OR=22.8，95%CI：7.24～246.5，P<0.05)。吳蓓[6]等人的研究也發(fā)現(xiàn)賁門部腸化率低，但疾病進展率高于其他部位，這與本研究結(jié)果一致。同時有研究表明[10]，HGIN病變部位在胃底和胃體占比明顯高于LGIN，同時發(fā)現(xiàn)隨著患者年齡的增加，胃黏膜上皮內(nèi)瘤變的病變部位逐漸由胃竇、胃角區(qū)域向胃體、賁門/胃底方向遷移。這也從側(cè)面說明了胃底/賁門處的病變進展率較高。巴黎分型0-IIc及0-III型的病變表明出現(xiàn)紅斑及糜爛的LGIN病變有病理升級的可能性，Xu 等[11]研究亦指出凹陷型的LGIN病灶更容易出現(xiàn)術(shù)后病理升級的情況，本研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下表現(xiàn)潰瘍凹陷性病變進展率最高，占比18.2%；粗糙糜爛病變進展次之，占比11.1%；增生隆起及平坦淺表病變均無進展病變。朱燕華[12]等人的研究發(fā)現(xiàn)LGIN潰瘍凹陷型有25.42%的可能性進展為胃黏膜高級別瘤變或胃癌，這與本研究的結(jié)果一致。

學(xué)者認為萎縮對早期胃癌的高質(zhì)量監(jiān)測及診斷有著很大的意義[13]。腸化能否被定義為癌前病變尚存在爭議，但其對LGIN的病變進展的影響有明顯統(tǒng)計學(xué)意義[6]。本研究發(fā)現(xiàn)萎縮、腸化與LGIN患者的病變轉(zhuǎn)歸之間的分布無明顯差異。但在病變進展的患者中合并萎縮和腸化的占比均高于病變消退及穩(wěn)定的患者。

HP感染被認為是I類致癌因子，研究發(fā)現(xiàn)HP感染可使發(fā)生胃癌的風(fēng)險增加兩倍[14]。本研究發(fā)現(xiàn)LGIN進展的患者中HP感染率明顯較高，本研究中病變進展患者中HP的感染率為100%，多因素分析發(fā)現(xiàn)HP感染為LGIN進展的危險因素(OR=6.03，95%CI：2.06～17.72，P<0.05)。研究表明Hp感染可損傷胃黏膜屏障，通過影響細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，刺激上皮細胞增殖和修復(fù)，誘導(dǎo)上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化，是胃癌形成的重要因素[15]。目前亞洲居民HP的感染率為70%～80%,不到1%的感染者最終發(fā)生胃癌[16]，因此也有相關(guān)學(xué)者認為HP感染可能不是胃癌發(fā)生的必要條件，但卻是胃癌發(fā)生最重要的危險因素之一，目前根除HP仍然是降低胃癌發(fā)病率最有效的策略之一[17]。本研究也發(fā)現(xiàn)不合并HP感染的患者中沒有發(fā)生病變的進展。同時在我國LGIN診療專家共識中強調(diào)根除HP是阻礙病變進展的重要措施。因此我們針對LGIN的患者應(yīng)積極根除HP治療，從而延緩患者的病情進展。

綜上所述，LGIN作為一種癌前病變，其診斷及治療仍然存在一定的爭議，但其存在一定的癌變潛能是明確的。年齡、病變部位、內(nèi)鏡下表現(xiàn)及HP感染可作為其進展的危險因素，因此對LGIN患者應(yīng)進行精細的內(nèi)鏡評估，明確其癌變風(fēng)險并及時干預(yù)。同時本研究作為回顧性研究也存在一定的局限性，對胃癌其他影響因素，如吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、遺傳因素、地域差異等，影響LGIN的非內(nèi)鏡干預(yù)，如藥物干預(yù)、改變生活習(xí)慣、HP的根除等尚未做研究，這需要樣本量更大、隨訪時間更長的前瞻性研究來進一步明確。