肺炎支原體肺炎的研究進(jìn)展

蔡玲利 鐘森

肺炎是影響全球兒童健康的一個(gè)公眾問題，隨著肺炎相關(guān)疫苗的應(yīng)用，肺炎的常見病原譜正在發(fā)生變化，肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)已成為社區(qū)獲得性肺炎的最常見病原之一，占社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%，在部分封閉人群中可高達(dá)70%。在Gao等[1]的報(bào)道中，近年來，我國北方地區(qū)MP感染的發(fā)病率在不斷增加，大約每2～3年有1次流行，流行季節(jié)多在秋冬季。在胡塔等[2]的研究中，我國南方地區(qū)MP感染率也較高，流行季節(jié)多在秋冬季，春季的發(fā)病率較低,且年長兒MP感染率較小年齡兒童高。在MP感染流行的季節(jié)，耐藥肺炎支原體肺炎(macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MRMPP)、重癥肺炎支原體肺炎(severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP)以及難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)的發(fā)生率明顯上升，且部分SMPP及RMPP患兒可合并有嚴(yán)重的肺內(nèi)外并發(fā)癥，如呼吸衰竭、心功能不全、頭暈、昏迷、意識障礙等，導(dǎo)致臨床治療難度增加，部分SMPP及RMPP患兒可合并有閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)、支氣管擴(kuò)張等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了兒童的健康及生存質(zhì)量。本文總結(jié)了肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)的診斷、發(fā)病機(jī)制、并發(fā)癥和治療，以及MRMPP、SMPP、RMPP的發(fā)病的高危因素，希望對臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療有一定的幫助。

1 MPP的診斷

MPP的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、體征、肺部影像學(xué)及病原學(xué)檢查結(jié)果[3,4]：(1)患兒常出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、喘息、頭痛、胸痛等癥狀，在Medio等[5]的研究中，肺炎患兒頭痛和喘息與MP感染顯著相關(guān)；部分患兒可出現(xiàn)持續(xù)的痙攣性咳嗽，可能與MP產(chǎn)生的社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素(community-acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDS TX)具有二磷酸腺苷-核糖基化和空泡化作用，與百日咳毒素有類似的毒性作用有關(guān)，使患兒出現(xiàn)劇烈的刺激性干咳，常持續(xù)較長時(shí)間；(2)MPP的肺部影像學(xué)檢查常無特殊表現(xiàn)，小年齡兒童常表現(xiàn)為肺部的斑片影，大年齡兒童常表現(xiàn)為肺實(shí)變伴胸腔積液的形成[6]；MPP的常見臨床特征之一是臨床癥狀和體征不相符，常表現(xiàn)為“癥狀重而體征輕”，即常常表現(xiàn)為持續(xù)的高熱、劇烈的咳嗽但胸部X線未見嚴(yán)重的炎癥表現(xiàn)或肺部明顯的啰音；或“癥狀輕而體征重”，即咳嗽、發(fā)熱均不嚴(yán)重，但X線可見明顯的嚴(yán)重的炎癥感染或肺部可聞及大量的干濕啰音[7]；(3)MPP患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)多正?；蛏愿撸坏邢嚓P(guān)研究表明，C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原的異常升高可能提示RMPP或SMPP[8,9]；(4)由于MP自身缺乏細(xì)胞壁的緣故，因此青霉素、頭孢類抗生素等治療MPP常無明顯效果；(5)病原學(xué)檢查：血清MP-IgM≥1∶160，或2次檢測有≥4倍的變化，可考慮診斷為MP感染；MP培養(yǎng)是確診MP感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于耗時(shí)長，陽性率不高，故臨床使用價(jià)值有限；MP核酸檢測可用于MPP的早期診斷，但目前許多醫(yī)院未常規(guī)使用，抽取患兒鼻、咽部分泌物可進(jìn)行MP-DNA檢測，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)MP-DNA的載量可能與患兒的臨床表現(xiàn)、肺部損傷、肺部并發(fā)癥以及MP在體內(nèi)的清除時(shí)間有關(guān)[10]。

2 MPP的發(fā)病機(jī)制

2.1 直接損傷機(jī)制 MP經(jīng)飛沫傳播，進(jìn)入呼吸道后，通過P1蛋白、CARDS TX及黏附蛋白復(fù)合物等黏附于氣道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞破壞、死亡；同時(shí)MP還可以利用宿主細(xì)胞的葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，增加了宿主細(xì)胞的氧耗，導(dǎo)致宿主細(xì)胞營養(yǎng)衰竭而死亡[11]。MP的CARDS TX等物質(zhì)可以破壞纖毛的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致纖毛的運(yùn)動(dòng)減慢甚至停滯，氣道分泌物難以排出體外，出現(xiàn)咳嗽、喘息等癥狀[12]；另外，MP入侵后進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)可以抵抗纖毛的清除及吞噬細(xì)胞的吞噬，導(dǎo)致MP在體內(nèi)可存在較長時(shí)間，對氣道產(chǎn)生持續(xù)的損傷[13]。

2.2 免疫損傷 免疫反應(yīng)是MP感染后發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制。MP感染后P1蛋白[14]及CARDS TX[15]可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的IgE抗體，誘導(dǎo)Ⅰ型免疫反應(yīng)，使患兒出現(xiàn)喘息等癥狀；另外相關(guān)研究表明，MP感染后患兒體內(nèi)白細(xì)胞介素-4(Interleukin-4，IL-4)、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子數(shù)量明顯增加，IL-4/IFN-γ增加，Th1/TH2失衡，導(dǎo)致患兒體內(nèi)免疫失調(diào)，加重肺損傷，引起SMPP、RMPP的發(fā)生[16]；同時(shí)過度的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致體內(nèi)其他器官功能受損，出現(xiàn)多器官功能衰竭。并且MP與真核細(xì)胞中的細(xì)胞骨架蛋白、纖維蛋白原和肌鈣蛋白等具有高度的同源性[17]，因此，MP感染后可出現(xiàn)心肌受損，紅細(xì)胞破壞出現(xiàn)貧血、黃疸，腎功能受損出現(xiàn)急性腎炎等肺外臟器損傷表現(xiàn)。

3 MPP的并發(fā)癥

MPP可出現(xiàn)肺內(nèi)外嚴(yán)重并發(fā)癥，國內(nèi)的相關(guān)報(bào)道中最嚴(yán)重的肺外并發(fā)癥是神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腦炎、腦膜炎、橫貫行脊髓炎等；損傷血液系統(tǒng)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)血小板的異常、貧血、血栓形成等，其中D-二聚體≥11.1 mg/L是血栓形成的高危因素[18]；損傷心肌細(xì)胞出現(xiàn)心肌炎等；損傷皮膚黏膜出現(xiàn)斯蒂文斯-約翰遜綜合征、多形性紅斑等；以及損傷消化系統(tǒng)出現(xiàn)肝功能異常等[19]；這些表現(xiàn)常在MP感染后2周內(nèi)出現(xiàn)，被稱之為近期并發(fā)癥；并且MPP的肺外并發(fā)癥可發(fā)生在肺炎之前、之時(shí)或之后，有時(shí)可不合并肺炎，其發(fā)病與MP感染后引起的免疫損傷相關(guān)[20]。

多數(shù)SMPP及RMPP可出現(xiàn)胸腔積液、肺不張、肺膿腫等肺部近期并發(fā)癥，一般出現(xiàn)在急性期；部分患兒可在病程的恢復(fù)期出現(xiàn)肺內(nèi)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，這些癥狀出現(xiàn)晚、持續(xù)時(shí)間長，如BO、慢性咳嗽、哮喘、支氣管擴(kuò)張等[21]。許多研究表明MP感染與哮喘的發(fā)生及加重有關(guān)[22]。在我國謝甜等[23]的研究中指出，MP感染是誘發(fā)哮喘的主要原因之一，且嚴(yán)重的哮喘患兒MP檢測的陽性率遠(yuǎn)高于輕、中度哮喘患者，說明MP感染后容易導(dǎo)致重癥哮喘的發(fā)生。在孔慧霞[24]的研究中表明，MP感染可導(dǎo)致慢性咳嗽的發(fā)生，主要表現(xiàn)為咳嗽變異性哮喘、感染后咳嗽和上氣道咳嗽綜合征。在Lee等[25]的研究中表明，MP感染是引起感染后BO的第二大原因。臨床有相關(guān)研究表現(xiàn)，肺功能異常的MPP患兒更容易出現(xiàn)這些遠(yuǎn)期并發(fā)癥[26,27]。

4 MRMPP、SMPP、RMPP的診斷及高危因素

4.1 MRMPP的耐藥機(jī)制、臨床特點(diǎn)及高危因素 早在20世紀(jì)80年代，在以色列等國家就有報(bào)道耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎支原體(macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae，MRMP)株，但數(shù)量不多；2000年，日本首次報(bào)道MRMP株主要由于MP核糖體23sRNA突變形成；中國在2005年首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)MRMP株[28]。近年來，全球范圍內(nèi)，MP耐藥呈迅猛上升，部分地區(qū)MP的耐藥率可高達(dá)90%[28]。目前我國MP的耐藥形勢嚴(yán)峻，尤其是北京、上海等地區(qū)MP的耐藥率極高[29]，臨床醫(yī)師應(yīng)予以重視。

目前認(rèn)為MRMP的產(chǎn)生與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的過度使用有關(guān)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以誘導(dǎo)MP的核糖體亞基的23S rRNA的V域2063、2064、2067和2617位點(diǎn)的突變，主要是從腺嘌呤(A)到鳥嘌呤(G)的突變；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要作用靶點(diǎn)是核糖體大亞基，當(dāng)MP的23S rRNA亞基發(fā)生基因突變或核糖體L4、L22蛋白的插入或缺失均可使藥物與MP親和力變低，導(dǎo)致MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥[30]。另外，MP可編碼一種特殊的膜蛋白，導(dǎo)致藥物不能進(jìn)入支原體內(nèi)去作用于靶點(diǎn)而引起耐藥。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)MRMP株對14及15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率較高，對16元環(huán)的抗生素仍有較好的敏感性[31]。

雖然MP的耐藥率較高，但在Chen等[32]的研究中表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥株和敏感株的患兒在年齡、性別分布，臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽，是否需要氧氣支持，實(shí)驗(yàn)室檢查及放射線檢查結(jié)果并沒有明顯差異。然而，MRMPP患兒臨床療效往往低于抗生素敏感的MPP患兒。大多數(shù)住院的MRMPP患兒表現(xiàn)出發(fā)熱、咳嗽等癥狀持續(xù)時(shí)間較長，肺部體征改善需要的時(shí)間較長，住院時(shí)間以及抗生素使用時(shí)間延長。此外，有研究表明，MRMPP患兒出現(xiàn)SMPP及RMPP的發(fā)生率較抗生素敏感的MPP患兒明顯增加[33]。

在陳先平等[34]的研究中表明，合并有肺外并發(fā)癥、不規(guī)律使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物以及單一使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是導(dǎo)致MP產(chǎn)生耐藥的主要危險(xiǎn)因素。因此，對有高危因素的患兒，我們應(yīng)警惕MP耐藥的可能性，必要時(shí)可以聯(lián)合用藥，同時(shí)強(qiáng)調(diào)規(guī)范使用抗生素。

4.2 SMPP的診斷、臨床特點(diǎn)及高危因素 當(dāng)MPP患兒出現(xiàn)以下癥狀之一時(shí)，需考慮為SMPP[35,36]：(1)持續(xù)的高熱(≥38.5℃)；(2)患兒出現(xiàn)明顯的呼吸困難或心動(dòng)過速，伴或不伴血壓下降、吸氣性凹陷、發(fā)紺；(3)肺部影像學(xué)提示受累部位超過一個(gè)肺段/肺葉或受累部位≥2/3的肺野；(4)出現(xiàn)中、大量的胸腔積液或肺不張，肺膿腫等嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥；(5)出現(xiàn)意識障礙、心肌炎、血栓形成等嚴(yán)重的肺外并發(fā)癥。

SMPP的特點(diǎn)是疾病進(jìn)展快，可出現(xiàn)中、大量胸腔積液，急性肺損傷，全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)以及嚴(yán)重的肺外并發(fā)癥等易危及生命[9,35]，同時(shí)有臨床研究表明，SMPP患兒可有嚴(yán)重的后遺癥如壞死性肺炎、BO、支氣管擴(kuò)張等[37]。因此，及時(shí)的識別及治療SMPP是每個(gè)兒科臨床醫(yī)師應(yīng)具備的能力，可以改善患兒的預(yù)后。

在相關(guān)的研究中表明，當(dāng)MPP患兒出現(xiàn)CRP、PCT、血沉等感染指標(biāo)明顯升高[9,37-39]；發(fā)熱時(shí)間長，凝血功能提示D-二聚體升高[38]，血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)明顯升高，IL-17升高[39]或纖維支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)有明顯的黏膜糜爛、痰栓堵塞氣道的患兒，以及MP感染合并有其他病原感染時(shí)，需警惕SMPP的發(fā)生。同時(shí)過敏體質(zhì)的患兒(有明確的過敏史、過敏原，血清IgE水平明顯升高)也是發(fā)展為SMPP的高危因素[40]。

在賀藝璇等[41]的研究中發(fā)現(xiàn)，MP在侵襲黏附支氣管壁細(xì)胞時(shí)，可直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活凝血系統(tǒng)；同時(shí)MP感染后引起的免疫系統(tǒng)損傷導(dǎo)致體內(nèi)炎性因子的大量釋放，持續(xù)強(qiáng)烈的炎性因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致體內(nèi)凝血、抗凝系統(tǒng)平衡被打破；另外肺炎患兒由于缺氧、酸中毒導(dǎo)致體內(nèi)過氧化物的大量釋放，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血液高凝狀態(tài)形成。另一方面，血液高凝狀態(tài)可以導(dǎo)致體內(nèi)小血栓的形成，在肺部的血栓形成可以導(dǎo)致肺部通氣/血流比例失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體缺氧加重，進(jìn)一步加重患兒的病情。

目前認(rèn)為SMPP的發(fā)生可能與患兒體內(nèi)過度的免疫反應(yīng)以及MP耐藥有關(guān)。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)大年齡的患兒更容易發(fā)展為SMPP，其原因可能為年齡較大的兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育相對成熟，對MP感染產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)?、過度的免疫反應(yīng)，造成SMPP[42]，是主要原因。另外，有學(xué)者認(rèn)為MRMP不會(huì)導(dǎo)致SMPP[43]，但耐藥可能導(dǎo)致患兒病情的加重，耐藥的肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不敏感，導(dǎo)致MRMP菌株在體內(nèi)難以清除，而高載量及持久的MP持續(xù)刺激機(jī)體，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生過度的宿主免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子如IL-8和IL-18等大量釋放，這些細(xì)胞因子、炎性因子等的過度釋放與兒童支原體肺炎的嚴(yán)重程度有關(guān)[44]。

4.3 RMPP的診斷、臨床表現(xiàn)、高危因素 當(dāng)MPP患兒經(jīng)過≥7 d的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，咳嗽不緩解，高熱難退，肺部影像學(xué)檢查持續(xù)無好轉(zhuǎn)或繼續(xù)惡化則考慮為RMPP[35]。從2001年日本報(bào)道了第1例RMPP患兒后，在我國及周邊許多國家發(fā)現(xiàn)RMPP的發(fā)生率逐年增加；RMPP較MPP病情進(jìn)展快，短時(shí)間內(nèi)可出現(xiàn)肺部大面積受損，炎性反應(yīng)重，易出現(xiàn)SIRS等危及生命，另外，臨床研究中表明，RMPP患兒肺外并發(fā)癥的發(fā)生比例明顯高于MPP患兒，且RMPP患兒經(jīng)治療后后遺癥多[45]。因此臨床醫(yī)師需要及早的識別RMPP，及時(shí)的治療，可改善患兒的預(yù)后。

臨床研究結(jié)果表明，與一般MPP患兒相比，RMPP患兒發(fā)熱持續(xù)時(shí)間延長、血清CRP、PCT、LDH、IL-18、IL-6、血清鐵蛋白水平明顯升高，D-二聚體明顯升高，肺部影像學(xué)檢查結(jié)果提示胸腔積液、肺大葉實(shí)變和肺不張的比例也明顯增加[46-48]。在許姜姜等[49]的研究中表明，LDH升高是發(fā)生RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是>2歲兒童，LDH≥335 U/L時(shí)，需高度警惕RMPP發(fā)生。

5 治療

5.1 一般治療 MPP患兒的一般治療同普通肺炎患兒，主要為化痰止咳、對癥退熱、維持體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡等，對于合并有呼吸困難的患兒需要及時(shí)氧療。申昆玲等[53]指出，吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)治療可以減輕肺部炎癥，降低氣道的高反應(yīng)性，同時(shí)有助于清除體內(nèi)的MP；對于在MPP恢復(fù)期，肺功能檢查提示有持續(xù)小氣道功能異常的患兒，可以采用ICS治療1～3個(gè)月，可以明顯改善患兒小氣道功能。對于MP感染引起的肺部并發(fā)癥如BO、肺不張、慢性咳嗽、哮喘等，早期、足療程使用ICS治療，可以阻斷疾病的進(jìn)展，減少疾病的復(fù)發(fā)，達(dá)到治療的目的。

5.2 抗病原體治療 臨床最常使用的是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要通過影響蛋白的合成來抑制病原的生長，同時(shí)對兒童生長發(fā)育影響較??；臨床最常應(yīng)用的是阿奇霉素，口服吸收率、組織穿透力高，半衰期長，停藥3 d 后，在體內(nèi)仍有較高的藥物濃度，其使用的常規(guī)劑量為10 mg·kg-1·d-1；最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)如腹瀉等；最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是心臟毒性作用可導(dǎo)致長QT間期、心律不齊；新生兒可增加特發(fā)性肥厚性幽門狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素的不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，大劑量(>30 mg·kg-1·d-1)、中等劑量(10～30 mg·kg-1·d-1)較常規(guī)劑量使用阿奇霉素發(fā)生心臟損害的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大的增加[54]。

盡管目前研究發(fā)現(xiàn)MP的耐藥率較高，但是大約30%的MRMPP患兒應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療是有效的，可能與MP感染是一種自限性疾病，而阿奇霉素同時(shí)具有抗炎及調(diào)節(jié)免疫的作用有關(guān)。但是對于部分患兒使用阿奇霉素聯(lián)合激素等治療后，患兒臨床癥狀無明顯改善，應(yīng)選用四環(huán)素類或喹諾酮類替代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，敏感的抗菌藥物可以減少M(fèi)P負(fù)荷，改善患兒臨床癥狀。但臨床醫(yī)師應(yīng)了解，患兒的臨床表現(xiàn)以及肺部影像學(xué)的惡化是決定進(jìn)行替代治療的關(guān)鍵，而不是MP耐藥[55,56]。

四環(huán)素類抗生素及喹諾酮類抗生素被認(rèn)為是治療MP感染的替代用藥。四環(huán)素類藥物主要通過結(jié)合核糖體的30s亞基，阻斷蛋白肽鏈的延伸或釋放，從而抑制病原體的合成。但由于使用四環(huán)素可有牙齒變色、胃腸道功能紊亂、光敏感性和肝毒性等。但是牙齒變色的程度與抗生素使用的劑量和時(shí)間以及牙齒發(fā)育的階段有關(guān)，兒童恒牙的鈣化在7～8歲之前就已經(jīng)完成了，因此四環(huán)素類抗生素禁用于<8歲兒童[29]。

喹諾酮類藥物主要是通過抑制其DNA回旋酶，從而影響病原體DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。由于這類藥物可能對患兒的骨骼、軟骨、肌肉、關(guān)節(jié)等造成損害[57]，但是有研究表明這些損害常是一過性的，在1年的時(shí)間內(nèi)消失，沒有明顯的后遺癥。

日本兒科學(xué)會(huì)、香港社區(qū)獲得性肺炎管理實(shí)踐等建議左氧氟沙星是治療≤8歲兒童MRMPP的替代藥物；多西環(huán)素用于替代治療>8歲的MRMPP；替代治療可以明顯縮短患兒的發(fā)熱、咳嗽時(shí)間[30]。

5.3 免疫治療 對于有嚴(yán)重的肺內(nèi)外并發(fā)癥的MPP患兒，可以選擇激素或丙種球蛋白治療。其原因可能與MP感染可導(dǎo)致患兒免疫功能紊亂，引起一系列的肺內(nèi)外損傷表現(xiàn)，經(jīng)過免疫調(diào)節(jié)治療后可以使患兒免疫功能達(dá)到平衡狀態(tài)，從而明顯改善患兒臨床癥狀。

激素是最常使用的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗炎、抗毒、抗休克、抗過敏等作用；可抑制機(jī)體產(chǎn)生過度的免疫反應(yīng)，阻止炎癥相關(guān)介質(zhì)的釋放，減輕炎性反應(yīng)；還可以減輕毒素對機(jī)體的損害，改善MPP患兒的癥狀、體征[58]。另外通過ICS治療，激素可在肺組織中有較高的藥物濃度，因此減輕肺部炎癥作用效果明顯。

在相關(guān)的Meta分析中顯示，阿奇霉素聯(lián)合激素治療可以明顯提高患兒的治愈率，主要表現(xiàn)為患兒發(fā)熱時(shí)間變短，肺部炎癥吸收快，炎性因子的水平下降速度快[59]。且加用激素后并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。但長時(shí)間使用激素可以影響兒童的生長發(fā)育，活動(dòng)性消化系統(tǒng)潰瘍、結(jié)核感染、真菌感染等疾病應(yīng)避免使用激素。

免疫球蛋白含有IgG、IgM、IgA等多種抗體，可以阻斷免疫介導(dǎo)的反應(yīng)；可以影響多種免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生；由于IgG Fc結(jié)構(gòu)域和FccR之間的相互作用，因此具有抗炎作用；在王仙金等[60]的研究中表明，RMPP患兒在加用免疫球蛋白治療后，發(fā)熱、咳嗽以及肺部啰音消失的時(shí)間明顯縮短。相關(guān)的研究表明，免疫球蛋白對治療SMPP及RMPP療效顯著，可以迅速的改善患兒肺部影像學(xué)和血清學(xué)檢查結(jié)果，尤其對合并有嚴(yán)重肺外并發(fā)癥患兒，如MP相關(guān)性腦炎[61]、心肌炎合并完全性心室傳導(dǎo)阻滯、免疫性溶血性貧血、斯蒂文斯-約翰遜綜合征等有明顯療效。同樣適用于有激素禁忌癥的患兒，但其屬于血液制品，可導(dǎo)致出現(xiàn)過敏、腎衰竭、血栓形成、溶血、病毒傳播等不良反應(yīng)。

5.4 纖維支氣管鏡治療 隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，纖維支氣管鏡下肺泡灌洗治療已成為小兒重癥肺炎、難治性肺炎、遷延性肺炎以及氣道異物取出等的有效治療手段之一。纖維支氣管鏡可以進(jìn)入肺段，找到受損部位，觀察病變部位受損情況，同時(shí)進(jìn)行肺泡灌洗治療不僅可以有效清除氣道分泌物、致病菌，部分患兒還可以進(jìn)行局部用藥，促進(jìn)受損肺段的恢復(fù)。

在劉治學(xué)等[62]的研究中發(fā)現(xiàn)，早期及時(shí)的使用纖維支氣管鏡治療MPP，可以快速改善患兒臨床癥狀、肺部體征、胸部X線；改善患兒的預(yù)后，減少肺不張、壞死性肺炎、BO等并發(fā)癥的發(fā)生。原理是MP感染機(jī)體后，可定植于呼吸道上皮細(xì)胞，釋放毒素影響支氣管纖毛的運(yùn)動(dòng)，同時(shí)刺激上皮細(xì)胞分泌粘蛋白增加，使分泌物變粘稠，難以排出體外，堵塞氣道。而支氣管鏡下肺泡灌洗治療MPP不僅可以有效解除氣道的梗阻，改善肺通氣，還可以清除MP病原，減少M(fèi)P的定植，有利于MPP患兒的恢復(fù)。

5.5 抗凝治療 血液高凝狀態(tài)與MPP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此對于D-二聚體明顯升高的MPP患兒，可以選擇低分子肝素等進(jìn)行抗凝治療?？鼓委熀罂梢詼p少肺部血栓的形成，改善肺部微循環(huán)，促進(jìn)肺部病變的吸收，改善臨床缺氧等癥狀。同時(shí)低分子肝素還具有緩解支氣管痙攣、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能、降低肺動(dòng)脈壓等多種作用[63]。在Zheng等[64]的報(bào)道中表明，使用低分子肝素可以降低MPP患兒出現(xiàn)壞死性肺炎、血栓形成等的風(fēng)險(xiǎn)。

6 總結(jié)

由于部分患兒的自身免疫功能以及MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率增加等原因，導(dǎo)致MPP易進(jìn)展為RMPP及SMPP，使治療難度增加。臨床醫(yī)生應(yīng)具備早期的識別MRMPP、SMPP、RMPP的能力，在患兒確診為MPP后，應(yīng)密切觀察患兒的發(fā)熱情況、精神狀態(tài)、炎癥指標(biāo)、凝血功能、血液生化指標(biāo)如LDH、肝功能、腎功能等以及肺部影像學(xué)資料，當(dāng)其中某項(xiàng)或多項(xiàng)有明顯異常時(shí)，或患兒經(jīng)積極有效的抗生素治療后，但效果不佳時(shí)，應(yīng)高度警惕SMPP、RMPP的發(fā)生，及時(shí)加用免疫治療或抗凝治療，對有肺實(shí)變、肺不張等的患兒積極予以纖維支氣管鏡治療，必要時(shí)更換抗生素，可改善患兒的預(yù)后，當(dāng)MPP患兒肺功能提示有小氣道功能異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)、合理使用ICS治療，可減少哮喘、慢性咳嗽等肺部遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)對MPP患兒需要強(qiáng)調(diào)合理、規(guī)范使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，以減少耐藥菌株的發(fā)生。