超聲E成像檢查與胰島素抵抗和IL-6在非酒精性脂肪性肝病中的相關(guān)性研究

張冉 劉琪 師朝嶺 白玲 徐異彩

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種常見的慢性肝臟疾病，其以肝內(nèi)脂肪蓄積為主要特點，脂肪含量超過肝重的5%時定義為NAFLD。其發(fā)生發(fā)展過程分為：單純性肝脂肪變性(nonalcoholic fatty liver，NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，肝細胞纖維化，肝硬化，肝細胞肝癌。目前NAFLD診斷的金標準仍是肝細胞活檢，但其具有有創(chuàng)性及易受操作者技術(shù)水平限制，故并沒有被廣泛應(yīng)用。目前超聲診斷技術(shù)是臨床最常用的NAFLD診斷方法。NAFLD為累及多系統(tǒng)的慢性疾病，當前業(yè)界普遍認為胰島素抵抗(IR)可能在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。Ophir教授等于1991年首次提出超聲彈性成像這一概念，經(jīng)過20多年的發(fā)展，由瞬時剪切波彈性成像技術(shù)(transient elastography，TE)、聲脈沖輻射力成像技術(shù)(acoustic radiation force impulse，ARFI)發(fā)展到超聲E成像技術(shù)(shear wave elastography，SWE)即實時剪切波彈性成像技術(shù)。故本研究通過利用SWE評價與IR在NAFLD患者中的相關(guān)性分析，探討SWE作為NAFLD診斷檢查方法的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選擇我院內(nèi)分泌科2018年1月至2019年12月非酒精性脂肪肝患者共120例為觀察組，其中男67例，女53例;年齡40～72歲，平均年齡(57.62±10.33)歲。另招募在我院體檢的健康志愿者50例為對照組，其中男26例，女24例;年齡45～70歲，平均年齡(58.05±9.75)歲。常規(guī)測量身高與體重，計算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m)2。2組各基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組基線資料比較

1.2 納入與排除標準 觀察組納入標準：(1)所有患者符合非酒精性脂肪性肝病診斷標準[1]；(2)患者均需進行SWE檢查、檢測血清肝功能指標：ALT、AST；血清血脂指標：TG、TC；檢測血清炎性細胞因子指標：IL-6；檢測患者空腹血糖水平(FPG)、空腹胰島素水平(FINS)，并計算HOMA-IR；(3)年齡>18歲。對照組納入標準：(1)無非酒精性脂肪肝病史；(2)體檢身體健康，肝功能正常，無吸煙飲酒史，自愿接受SWE檢查及ALT、AST、TG、TC、IL-6、FPG、FINS等指標檢查；(3)年齡>18歲。排除標準：(1)年齡<18歲或>80歲；(2)患者有嚴重肝腎功能障礙、心功能不全、病毒性肝炎、藥物性肝炎等基礎(chǔ)疾??；(3)超聲檢查質(zhì)量不佳。

1.3 檢查儀器 SWE檢查采用彩色多普勒超聲診斷儀(法國Supersonic Imagine公司)，胰島素水平檢測采用羅氏E800分析儀(瑞士Roche公司)，血清肝功能及血脂指標檢測采用BECKMAN COULTER AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)有限公司)，炎性細胞因子檢測采用PYLON CORE型循環(huán)增強熒光分析儀(上海星童醫(yī)療技術(shù)有限公司)。

1.4 方法

1.4.1 楊氏模量值測定：患者取平臥位，使用SWE超聲診斷儀(Supeisonic Imagine Aixplorer型)，探頭頻率1～6 MHz，將探頭置于患者右鎖骨中線第4～5肋間，囑患者深吸氣，然后屏住呼吸3～5 s，圖像穩(wěn)定后凍結(jié)并儲存圖像。測量該區(qū)域楊氏模量值。重復(fù)測量5次數(shù)據(jù)的平均值進行分析。檢測超聲醫(yī)師均需接受過專業(yè)楊氏模量測定操作培訓(xùn)。

1.4.2 血清學(xué)檢查：所有患者抽取空腹肘靜脈血5 ml，離心取血清標本，檢測患者ALT、AST、TG、TC、IL-6、FPG、FINS。

1.4.3 胰島素抵抗指數(shù)計算：計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR，計算公式：HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

2 結(jié)果

2.1 2組血清學(xué)生化指標比較 觀察組患者肝功能血清指標ALT[(89.42±23.45)U/L]、AST[(94.67±25.08)U/L]，血脂指標TG[(2.21±0.87)mmol/L]、TC[(5.36±1.04)mmol/L]，炎性因子指標IL-6均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清學(xué)指標比較

2.2 2組超聲E成像檢查結(jié)果比較 觀察組患者SWE楊氏模量值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組楊氏模量值比較

2.3 2組胰島素水平比較 觀察組FPG、HOMA-IR、FINS均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者胰島素水平比較

2.4 NAFLD患者超聲E成像與胰島素抵抗指數(shù)及炎性細胞因子相關(guān)性分析 直線相關(guān)分析NAFLD患者楊氏模量值與HOMA-IR、IL-6的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)楊氏模量值與HOMA-IR和IL-6均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 NAFLD患者SWE與HOMA-IR、IL-6相關(guān)性分析

3 討論

NAFLD是一種常見的慢性肝臟疾病，西方國家中約有30%的人口患有NAFLD，近年來隨著NAFLD發(fā)病率逐年上升，預(yù)計到2030年該病將作為肝移植的最常見指征[2,3]。NAFLD患者初期表現(xiàn)為單純性肝細胞脂肪變性，隨后進展為非酒精性肝炎(NASH)，進而發(fā)生肝纖維化，進展為肝硬化，若不及時治療，最終將進展到肝細胞肝癌[4,5]。NAFLD并不局限于僅影響肝臟相關(guān)疾病的發(fā)病率與死亡率，近十年研究表明，NAFLD是一種累及多個系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)的慢性疾病，NAFLD患者可因肝臟及心血管相關(guān)疾病增加57%的總死亡率，并有2倍的風(fēng)險患2型糖尿病(T2DM)，同時NAFLD的發(fā)生也與結(jié)直腸癌、骨質(zhì)疏松、銀屑病、多囊卵巢綜合征等有關(guān)[6,7]。NAFLD的發(fā)生機制尚不明確，目前普遍認為其發(fā)生發(fā)展涉及多種因素如遺傳易感性、氧自由基生成、小腸通透性增加、腸道菌群改變等，即“多重打擊”學(xué)說，而IR則是 NAFLD發(fā)生發(fā)展的中央環(huán)節(jié)，貫穿于整件事件的發(fā)生與發(fā)展[8]。付淑姣等[9]研究表明NAFLD 患者早期存在糖代謝與脂代謝紊亂，從而引起IR，隨著病情的進展，脂質(zhì)過氧化，炎性細胞因子的產(chǎn)生與釋放加劇了肝細胞的炎性病變、壞死與凋亡，進而使NAFLD發(fā)生進一步進展。研究表明，NAFLD和T2DM互相促進發(fā)生與發(fā)展，而IR可能同時是該兩種疾病的發(fā)生機制，故NAFLD、T2DM、IR中間的相互作用可能是雙向的[10-12]。研究表明，IL-6可通過影響IRS-PI3K AKT 信號通路，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而使IR加重[13]。

SWE可通過發(fā)射聲輻射在組織不同深度連續(xù)聚焦從而對織施加激勵，檢測組織內(nèi)產(chǎn)生橫向剪切波傳播速度，進而測量不同生物組織的硬度，獲取實時二維彈性圖像，通過分析病變組織的硬度，得出楊氏模量值，當組織的硬度越大時，楊氏模量值也越大。該技術(shù)近年來已在多種器官中廣泛應(yīng)用，Zhang等[14]研究表明，SWE可用于評估甲狀腺的良惡性結(jié)節(jié)，且靈敏度和特異度分別高達84%和90%。SWE可通過測量乳腺彈性值為乳腺良惡性疾病的評估提供客觀依據(jù)，同時可減少不必要的穿刺[15-17]。早期SWE對肝臟方面的探索主要集中于急性肝炎、膽汁淤積等方面[18]，目前SWE多用于評估肝纖維化的程度，鄭劍等[19]通過對SWE與實時組織彈性成像(RTE)在評估慢性肝纖維化程度中進行比較研究，發(fā)現(xiàn)SWE對肝纖維化的診斷效果優(yōu)于實時組織彈性成像，故SWE可能將成為評估肝臟纖維化分期的有效無創(chuàng)新技術(shù)。目前有關(guān)SWE對非酒精性脂肪肝的研究仍不多，陳飛等[20]通過探討聲輻射力脈沖成像(ARFI)技術(shù)評價NAFLD發(fā)生的嚴重程度，發(fā)現(xiàn)隨著脂肪肝嚴重程度增加，肝肪變性程度加重，彈性值(VTQ)增加。范曉華等[21]通過對SWE楊氏模量值與不同程度NAFLD患者肝功能指標進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)楊氏模量值與NAFLD病變程度呈正相關(guān)趨勢，即SWE可用于評估NAFLD的發(fā)展程度。

本研究中通過測定NAFLD觀察組與對照組楊氏模量值與血清學(xué)指標如ALT、AST、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、IL-6，發(fā)現(xiàn)觀察組楊氏模量值與各項血清學(xué)指標均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明SWE技術(shù)可用于測定NAFLD，同時觀察組楊氏模量值與HOMA-IR與IL-6均成正相關(guān)趨勢，提示NAFLD的發(fā)生發(fā)展與IR有關(guān)，而NAFLD進展的部分機制可能是通過激活炎癥通路，引起IR，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生，同時SWE可作為其發(fā)生發(fā)展的臨床無創(chuàng)性診斷依據(jù)。

綜上所述，SWE可以作為評估NAFLD患者的臨床無創(chuàng)性新技術(shù)，且通過SWE與HOMA-IR與IL-6的相關(guān)性分析，得知NAFLD的發(fā)生發(fā)展可能與炎癥通路激活和IR有關(guān)，且SWE可以作為相關(guān)機制的部分初步診斷依據(jù)，對臨床研究具有一定指導(dǎo)意義。不過由于本次研究檢測IR通路的相關(guān)指標較少，故其具體發(fā)展機制有待進一步研究。