IVD行業(yè)微升級高精度灌裝機的設(shè)計與探討

王瑞鵬，張彥峰，劉云

（1.保定雷弗流體科技有限公司，河北 保定 071000；2.河北省流體精密傳輸技術(shù)創(chuàng)新中心，河北 保定 071000）

灌裝機是IVD 行業(yè)自動化包裝生產(chǎn)線的重要執(zhí)行裝置，灌裝工藝的效率是限制自動化生產(chǎn)線工作效率的主要環(huán)節(jié)。診斷試劑行業(yè)存在很多小液量灌裝需求。在小劑量灌裝生產(chǎn)過程中，對灌裝過程的灌裝精度要求較高，灌裝誤差直接影響藥劑質(zhì)量和導(dǎo)致貴重藥劑的浪費。灌裝機市場存在小液量高精度的灌裝需求無法滿足實際生產(chǎn)的問題。

在體外診斷試劑行業(yè)的試劑灌裝方面，常采用蠕動泵和柱塞泵的形式進行灌裝。蠕動泵可實現(xiàn)100 μL 以上液量的自動化灌裝，具有潔凈度高，清洗方便的特點，但在100 μL 以下小液量灌裝生產(chǎn)時存在灌裝液量誤差大的問題。柱塞泵可實現(xiàn)10 μL 以上液量的自動化灌裝，但在10 μL 以下小液量灌裝生產(chǎn)時存在灌裝液量誤差大的問題，同時柱塞泵存在無法滿足CIP、SIP 的需求[1-8]。目前生物制藥和診斷試劑行業(yè)均采用手持移液器的方式進行10 μL 以下液量灌裝，存在吸頭掛液、灌裝誤差大、效率低、人工操作失誤率高的問題。

自2019年底新冠疫情爆發(fā)以來，國內(nèi)診斷試劑和疫苗生產(chǎn)對微升級小液量灌裝需求猛增，在灌裝10 μL 以下液量時多采用移液器人工操作進行灌裝，存在灌裝效率低，誤差率高的問題。對于灌裝10 μL以下液量、誤差在±0.5 μL 以下的生產(chǎn)問題，國內(nèi)外市場均沒有較好的自動化灌裝設(shè)備。灌裝精度和灌裝效率的問題一直是困擾診斷試劑和疫苗生產(chǎn)產(chǎn)品和重要因素。

本文介紹了一種新型的蠕動泵高精度灌裝機，它可實現(xiàn)1～100 μL 液量的自動化灌裝，灌裝1～10 μL 液量誤差±0.1 μL，灌裝生產(chǎn)能力可達到120 瓶/min。該設(shè)備具有高效率、自動化、穩(wěn)定性強的特性，同時適用水溶液、乙醇溶液的精確灌裝，灌裝甘油溶液、磁珠懸浮液等特殊溶劑、特種混合試劑均優(yōu)于市場現(xiàn)有生產(chǎn)方案。灌裝機可接入包裝生產(chǎn)線，實現(xiàn)試劑生產(chǎn)過程的全自動化[9-12]。

1 影響灌裝精度的因素分析

蠕動泵灌裝機具有潔凈度高和便于清潔的特點，符合CIP、SIP 的需求，大量應(yīng)用于生物制藥和診斷試劑的生產(chǎn)過程中。蠕動泵灌裝機在100 μL 以下小液量灌裝生產(chǎn)時，由于蠕動泵傳輸波動、灌裝針頭掛液問題，導(dǎo)致灌裝誤差大。

蠕動泵通過滾輪周期性擠壓軟管，實現(xiàn)了液體的傳輸。通過調(diào)整滾輪旋轉(zhuǎn)速度、旋轉(zhuǎn)角度和更換不同內(nèi)徑軟管，實現(xiàn)不同液量的灌裝。蠕動泵傳輸液體的實時流量是周期性波動的，當(dāng)進行較大液量灌裝時，實時流量的波動基本可以忽略，但在進行100 μL 以下小液量灌裝生產(chǎn)時，實時流量的波動是導(dǎo)致灌裝誤差的主要原因。

蠕動泵傳輸液體的實時流量波動見圖1，蠕動泵的灌裝液量是實時流量Q對時間t的積分。常規(guī)蠕動泵的灌裝是連續(xù)灌裝過程，兩個連續(xù)灌裝出的液量只有在灌裝時間是蠕動泵流量波動周期T 整數(shù)倍的時候才會相等，而小液量的灌裝，蠕動泵工作時間均小于蠕動泵流量波動周期T。因此小液量的灌裝會出現(xiàn)誤差，現(xiàn)有的工作模式是無法克服這種誤差的。

圖1 蠕動泵傳輸液體的實時流量Fig.1 Peristaltic pumps transmit real-time flow of liquid

灌裝針頭作為液體傳輸過程中最后接觸的部件，液體在灌裝針頭出口上的附著狀態(tài)是隨機的，在單次灌裝結(jié)束時，液體在灌裝針頭掛液體積也是隨機的，會影響灌裝機的灌裝誤差。以純化水為例，內(nèi)徑1 mm 外徑2 mm 的316 材質(zhì)灌裝針頭最大掛液體積為15 μL。不同流速對灌裝針頭掛液體積影響較大，因此蠕動泵灌裝結(jié)束時的實時流量的隨機性也間接影響著灌裝機的灌裝誤差。

本文設(shè)計深入分析蠕動泵灌裝過程的每一個動作，提出將蠕動泵的灌裝動作分解為灌裝和復(fù)位兩個步驟，引入回流管路，讓每一次蠕動泵灌裝都從同一個起點到同一個終點，并在灌裝間隙時進行復(fù)位，實現(xiàn)了灌裝過程的高度重復(fù)性；優(yōu)化灌裝針頭出入口的內(nèi)徑比例，提高液體排出針頭時的速度，減少灌裝針頭掛液；從而降低了灌裝誤差，提高了灌裝精度。

2 結(jié)構(gòu)組成

微升蠕動泵高精度灌裝機由機架、蠕動泵裝置、管路切換裝置、軟管組件、灌裝針頭5 個部分組成，見圖2。

圖2 微升蠕動泵高精度灌裝機結(jié)構(gòu)Fig.2 Microliter peristaltic pump high precision filling machine structure

軟管組件包括進液管、灌裝管、蠕動泵泵管、回流管、三通接頭，見圖2。進液管一端放入進料桶中，另一端與蠕動泵泵管、回流管通過三通接頭連通；灌裝管一端連接灌裝針頭，另一端與蠕動泵泵管、回流管通過三通接頭連通，三通接頭卡接在機架的管夾上。進液管和灌裝管均安裝在機架上的管夾中，保證軟管固定牢固。

蠕動泵裝置包括驅(qū)動電機、壓塊、壓塊限位、滾輪芯[13]，見圖2。驅(qū)動電機與滾輪芯通過聯(lián)軸器連接，固定在機架上；壓塊一端鉸接安裝在機架的銷軸上，另一端與壓塊限位接觸；壓塊限位內(nèi)設(shè)彈簧，可允許壓塊繞銷軸小角度轉(zhuǎn)動；滾輪芯由主軸、滾輪盤、滾輪組成，滾輪通過鉸接安裝在滾輪盤上，可以自由轉(zhuǎn)動；蠕動泵泵管放置在滾輪芯和壓塊中間，被滾輪芯擠壓在壓塊上；驅(qū)動電機帶動滾輪芯轉(zhuǎn)動，通過周期擠壓蠕動泵泵管，實現(xiàn)液體的輸送[14]。

管路切換裝置包括切換電機、凸輪、回流管擠壓塊、灌裝管擠壓塊，見圖2。切換電機與凸輪連接，固定在機架上；兩組擠壓塊安裝在機架的滑槽里，通過彈簧將擠壓塊壓在凸輪上；回流管和灌裝管分別放置在兩組擠壓塊和機架的擋塊中間；切換電機帶動凸輪轉(zhuǎn)動，通過推動擠壓塊擠壓回流管和灌裝管，實現(xiàn)兩個管路的關(guān)閉和開啟；通過控制切換電機的轉(zhuǎn)角，可實現(xiàn)回流管和灌裝管兩個管路同時打開、同時關(guān)閉、回流管打開和灌裝管關(guān)閉、回流管關(guān)閉和灌裝管打開的四種狀態(tài)。

3 工作原理

微升蠕動泵高精度灌裝機的工作原理基于每次灌裝過程結(jié)構(gòu)部件和電氣動作完全重復(fù)。為實現(xiàn)工作完全重復(fù)的要求，將灌裝機的灌裝過程分為灌裝階段、復(fù)位階段和待機階段三個部分，通過電路控制蠕動泵裝置和管路切換裝置的運行順序，實現(xiàn)蠕動泵灌裝結(jié)束時回位到運行的初始位置，從而提升了灌裝精度。同時通過調(diào)整滾輪芯的初始位置，避開脈動區(qū)，確保灌裝階段的開始和終止時灌裝液的穩(wěn)定輸送，提高灌裝穩(wěn)定性。

圖4 灌裝機蠕動泵控制原理圖Fig.4 Control principle diagram of peristaltic pump of filling machine

灌裝開始前，微升蠕動泵高精度灌裝機處于初始狀態(tài)，1#滾輪在灌裝起點位置，如圖3所示；回流管被擠壓塊擠壓處于關(guān)閉狀態(tài)，灌裝管處于打開狀態(tài)，如圖3所示。驅(qū)動電機旋轉(zhuǎn)帶動滾輪芯逆時針轉(zhuǎn)動，1#滾輪旋轉(zhuǎn)到灌裝終點位置，停止轉(zhuǎn)動；蠕動泵泵管內(nèi)液體向出口側(cè)流動，此時回流管關(guān)閉，灌裝管打開，液體進入灌裝管，并從灌裝針頭排出液體；定量液體灌裝完成后切換電機旋轉(zhuǎn)，灌裝管擠壓塊滑出，擠壓灌裝管，進入關(guān)閉狀態(tài)，回流管擠壓塊收回，回流管釋放，進入打開狀態(tài)。灌裝階段結(jié)束，進入復(fù)位階段。驅(qū)動電機帶動滾輪芯逆時針轉(zhuǎn)動，1#滾輪旋轉(zhuǎn)到灌裝起點位置，停止轉(zhuǎn)動；蠕動泵泵管內(nèi)液體向出口側(cè)流動，此時灌裝管關(guān)閉，回流管打開，液體進入回流管；切換電機旋轉(zhuǎn)，灌裝管擠壓塊收回，灌裝管釋放，進入打開狀態(tài)，回流管擠壓塊滑出，回流管擠壓，進入關(guān)閉狀態(tài)。復(fù)位階段結(jié)束，進入待機階段，等待下一次灌裝。整個工作過程，保證每次灌裝結(jié)束后，灌裝機都恢復(fù)到灌裝起點位置，降低了灌裝誤差，提高了灌裝精度。

圖3 蠕動泵滾輪動作Fig.3 Peristaltic pump roller action

灌裝針頭作為試劑灌裝的出口，存在灌裝試劑粘連的現(xiàn)象。粘連液滴的體積不一致，會影響灌裝精度。本文設(shè)計采用階梯孔徑結(jié)構(gòu)，入口孔徑大于出口孔徑，減少管路阻力的同時，縮小出口孔徑面積，提高液體通過針頭出口的流速，減少液體附著針頭出口的體積，從而降低灌裝誤差，提高灌裝精度。

圖5 灌裝針頭結(jié)構(gòu)示意圖Fig.5 Schematic diagram of filling needle structure

微升蠕動泵高精度灌裝機特點如下所述。

（1）引入回流管路，將灌裝動作變?yōu)橥耆貜?fù)的過程，實現(xiàn)蠕動泵滾輪的復(fù)位，將灌裝和復(fù)位動作隔離，減少了灌裝過程的運行誤差和蠕動泵流量波動對灌裝誤差的影響，提高了灌裝精度。

（2）采用機械夾管閥控制，體積小，對管路關(guān)斷可靠，長時間運行無磨損，夾管閥不接觸灌裝液體，清潔衛(wèi)生；軟管安裝在管夾上，降低震動對管路傳輸液體的影響；整機一體化設(shè)計，縮短回流管和蠕動泵泵管的長度，降低軟管彈性變形對液體灌裝的影響。

（3）蠕動泵采用微脈動設(shè)計，降低管路傳輸液體的流量波動，降低液體排出灌裝針頭流速的波動，保證灌裝液體穩(wěn)定灌入瓶內(nèi)；蠕動泵壓塊采用彈簧結(jié)構(gòu)，降低軟管壁厚誤差對蠕動泵泵管壽命的影響，同時彈簧結(jié)構(gòu)可以減少蠕動泵泵管的流量衰減。

（4）灌裝機帶有校準模式，可降低蠕動泵泵管內(nèi)徑誤差對灌裝精度的影響；長期運行后對灌裝機進行校準，也可以降低軟管衰減對灌裝精度的影響。

（5）灌裝針頭專門針對微升級灌裝設(shè)計，降低灌裝針頭掛液對灌裝精度的影響。

（6）微升蠕動泵高精度灌裝機采用蠕動泵式傳輸液體，可實現(xiàn)滿足CIP、SIP 的需求。

（7）微升蠕動泵高精度灌裝機具有操作簡單，自動化程度高，潔凈度高的特點[17]。

微升蠕動泵高精度灌裝機應(yīng)用在IVD 行業(yè)生產(chǎn)過程時，可有效提高灌裝精度，降低生產(chǎn)成本，從而提高我國IVD 行業(yè)發(fā)展的質(zhì)量和速度。

圖6 微升級高精度自動化灌裝機的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.6 Structure diagram of micro high precision automatic filling machine

4 灌裝精度測試實驗設(shè)計

下面以5 μL 純化水灌裝測試為例，說明WSP 3000 型號的微升蠕動泵高精度灌裝機的工作過程和實驗操作過程。

（1）準備工作

選擇5 μL 液體灌裝用軟管組件120#和灌裝針頭ZTM02，將灌裝針頭安裝在灌裝管上。進液管放入進料桶中，本次實驗采用純化水測試。軟管組件安裝在蠕動泵高精度灌裝機中。安裝好的灌裝針頭固定在灌裝支架上，灌裝針頭出口伸入西林瓶5 mm。西林瓶放置在賽多利斯Quintix65-1CN 半微量電子天平上。

選擇快速填充模式，蠕動泵滾輪芯轉(zhuǎn)動，回流管擠壓塊和灌裝管擠壓塊依次打開關(guān)閉，將純化水填滿軟管，待灌裝針頭正常出液后關(guān)閉快速填充模式。測試準備工作完成，如圖7所示。

圖7 灌裝精度測試Fig.7 Filling precision test

本次測試采用質(zhì)量法測試灌裝精度，后續(xù)實驗讀取的質(zhì)量數(shù)據(jù)換算為體積數(shù)據(jù)進行記錄。

（2）校準設(shè)置

選擇校準模式進入校準設(shè)置界面，設(shè)置灌裝液量5 μL，灌裝時間45 ms，灌裝間隔時間10 s，灌裝次數(shù)20 次，灌裝速度247.9 r/min，默認步數(shù)1 200。本次灌裝為測試灌裝，為保證天平穩(wěn)定讀數(shù)，因此設(shè)置灌裝間隔為10 s。

校準灌裝1 次，天平讀數(shù)為5.19 μL；將此數(shù)據(jù)錄入校準液量，灌裝步數(shù)修正為1 190；校準灌裝三次，測量灌裝液量為5.04 μL、5.06 μL、5.04 μL，符合校準標準，可以正式灌裝。

（3）灌裝

選擇自動灌裝模式，進入待機狀態(tài)；點擊灌裝開始，灌裝階段啟動，驅(qū)動電機動作，完成液體灌裝；復(fù)位階段啟動，驅(qū)動電機與切換電機交替動作，完成設(shè)備復(fù)位，液體回流；待機階段啟動，待機階段的時間長度為設(shè)置的灌裝間隔時間。

灌裝的液體進入西林瓶內(nèi)，待天平穩(wěn)定后，記錄天平讀數(shù)，并清零。

灌裝間隔時間結(jié)束后，重復(fù)灌裝過程20 次，得出20 次灌裝量的稱重數(shù)據(jù)。

（4）排空

灌裝完成后，將進液管取出進料桶，將空燒杯放在灌裝針頭處，選擇排空模式，蠕動泵滾輪芯轉(zhuǎn)動，回流管擠壓塊和灌裝管擠壓塊依次打開關(guān)閉，將軟管中的液體排出，待管路排空后，關(guān)閉排空模式。

（5）數(shù)據(jù)分析

對灌裝稱重數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，見表1。灌裝數(shù)據(jù)共計20 組，最大值為5.09 μL，最小值為5.03 μL，灌裝誤差0.06 μL，灌裝精度1.19%。

以上灌裝過程只需事先設(shè)置好灌裝參數(shù)和校準參數(shù)，設(shè)備就能自動完成連續(xù)灌裝動作。整個灌裝過程穩(wěn)定，灌裝精度高[16]。

5 灌裝測試

灌裝液體的多樣性，也對微升蠕動泵高精度灌裝機應(yīng)用提出更高的要求。本次研制根據(jù)診斷試劑生產(chǎn)中常見液體和不同液量進行灌裝精度測試，通過調(diào)整軟管組件配置、更換不同規(guī)格灌裝針頭和調(diào)整灌裝參數(shù)，可降低不同液體的灌裝誤差。所有實驗過程參照上述的微升蠕動泵高精度灌裝機測試過程。

測試1：測試設(shè)備灌裝純化水5 μL 的灌裝精度，灌裝數(shù)據(jù)共計20 組，測試數(shù)據(jù)見表1。

表1 5 μL 純化水灌裝測試Tab.1 5 μL purified water filling test

測試2：測試設(shè)備灌裝純化水、50%酒精溶液、5%甘油溶液、2%BSA+15%葡萄糖溶液、10 mg/mL磁珠懸濁液各5 μL 的灌裝精度，測試數(shù)據(jù)見表2。

表2 5 μL 多種溶液灌裝測試Tab.2 5 μL various liquid filling test

測試3：測試設(shè)備灌裝水溶液1 μL、5 μL、10 μL、20 μL、50 μL、100 μL 的灌裝精度和灌裝時間，測試數(shù)據(jù)見表3。

表3 純化水多種液量灌裝測試Tab.3 Purified water various liquid volume filling test

測試4：測試設(shè)備灌裝純化水50 μL 的長時間灌裝精度，灌裝機連續(xù)運行8 h，每1 h 測試一次灌裝數(shù)據(jù)，每次測試20 組數(shù)據(jù)取平均值記錄為當(dāng)此測量值，測試數(shù)據(jù)見表4。

表4 50 μL 純化水長時間灌裝測試Tab.4 Purified water various liquid volume filling test

6 結(jié)束語

診斷試劑生產(chǎn)一直面臨微升級灌裝精度誤差大、無法自動化生產(chǎn)和同時滿足CIP、SIP 需求的難題。微升蠕動泵高精度灌裝機的設(shè)計，實現(xiàn)了1～100 μL自動化灌裝，1～10 μL 灌裝液量誤差±0.1 μL。該設(shè)備自動化高、灌裝運行穩(wěn)定、裝量精度高，適用于水溶液、甘油溶液、酒精溶液、磁珠懸浮液等多種溶液，同時符合CIP、SIP 的的需求。目前產(chǎn)品已在疫苗灌裝和病毒檢測試劑盒生產(chǎn)線上推廣使用，未來在生物制藥、診斷試劑行業(yè)的液體灌裝方面具有很大的實用價值和廣闊的市場前景[18]。