吸入劑和口服固體制劑綜合車間布局方案探討

姚玉成

（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，江蘇 連云港 222062）

1 問題的提出

當(dāng)前，吸入劑藥品由于可快速到達(dá)呼吸道和肺部等病灶部位，吸收迅速，起效快[1]，且無口服藥品的胃腸道、肝臟首過效應(yīng)，已成為呼吸道疾病，如哮喘、慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、呼吸道感染、肺囊性纖維化等疾病的首選療法之一，正在呼吸治療領(lǐng)域發(fā)揮著巨大優(yōu)勢。吸入制劑系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑[2]。吸入劑藥品作為一種藥械一體化的高端制劑產(chǎn)品，其良好的療效、巨大的市場需求越來越引起重視，然而，國內(nèi)吸入劑藥物市場幾乎為阿斯利康、勃林格殷格翰、葛蘭素史克等藥企所壟斷。為滿足國內(nèi)呼吸疾病等患者的用藥需求，提升吸入劑藥品可及性，降低國人用藥負(fù)擔(dān)，國內(nèi)藥企在吸入劑藥品的研發(fā)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化方面進(jìn)行了大量工作，眾多吸入劑藥品商業(yè)化大生產(chǎn)車間得以新建和改建，在GMP 合規(guī)及確保吸入劑藥品生產(chǎn)質(zhì)量的前提下，擴(kuò)大吸入劑藥品產(chǎn)能，由于吸入劑藥品有自身的若干特有屬性，其生產(chǎn)車間布局方案也應(yīng)該結(jié)合其生產(chǎn)特點(diǎn)，采取針對性的設(shè)計(jì)思路，本文對此作了一些思索和探討。

2 問題的分析

吸入劑藥品是通過呼吸道直接吸進(jìn)肺部給藥，這種特殊的給藥途徑，決定了吸入劑藥品相比普通口服藥品有較特殊的質(zhì)量屬性[3]。例如，被微生物污染的吸入性藥品如果被患者吸入，很可能引起患者肺部二次感染；被顆粒異物污染的吸入性藥品，直徑大于5 μm 的污染顆粒易造成支氣管炎癥，直徑小于5 μm的污染顆?？蛇M(jìn)入肺泡，引起肺纖維化，故吸入性藥品對微生物污染和顆粒污染的質(zhì)量控制要求相對OSD 口服固體制劑更加嚴(yán)格。

美國FDA 在21CFR §200.51 規(guī)定，所有含水的口腔吸入劑藥品應(yīng)無菌[4]。中國藥典2020 版規(guī)定，“吸入噴霧劑和吸入液體制劑應(yīng)為無菌制劑”[2]，非無菌的呼吸道吸入給藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)相比OSD 藥品要求更加嚴(yán)格；對于口腔吸入干粉劑而言，每1 g 供試品中需氧菌總數(shù)可接受的最大菌數(shù)為200CFU，霉菌和酵母菌總數(shù)可接受的最大菌數(shù)為20CFU，且不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球，銅綠假單胞菌、耐膽鹽革蘭陰性菌；而對于OSD 藥品而言，分別只需控制在2000 和200CFU/g[5]。

歐盟GMP 附錄10 針對帶壓吸入氣霧劑的生產(chǎn)，也特別強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能注意減少生產(chǎn)時(shí)的微生物污染和微粒污染；吸入氣霧劑的產(chǎn)品或潔凈組件的暴露區(qū)域，應(yīng)供應(yīng)經(jīng)過濾的空氣，至少符合D 級潔凈環(huán)境要求，且應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入[6]?？紤]到中國藥典要求吸入氣霧劑和吸入液體制劑應(yīng)為無菌制劑，故在氣霧劑生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)時(shí)，如果產(chǎn)品不能進(jìn)行最終滅菌，應(yīng)滿足中國GMP非最終滅菌無菌藥品生產(chǎn)規(guī)范要求。對于無菌灌裝的暴露區(qū)域，應(yīng)采取A 級潔凈環(huán)境保護(hù)，如果灌裝設(shè)備沒有采用隔離器或吹灌封等一體化、密閉化技術(shù)，為了有效防止染菌，灌裝間通常設(shè)置成“B+A”級潔凈環(huán)境，即B 級潔凈度背景下的A 級灌裝暴露區(qū)。

氣霧吸入劑的藥液配制，如果采用無菌物料進(jìn)行無菌配制，配制時(shí)的暴露環(huán)境也應(yīng)滿足A 級潔凈要求。如果是采用0.2 μm 最終除菌過濾工藝，配制間設(shè)計(jì)時(shí)，除菌過濾前的配制物料暴露環(huán)境為C 級潔凈度要求。

氣霧吸入劑用于儲存藥料的小瓶（罐）容器，如果直接采購“免洗免滅”的干凈無菌瓶（罐），則車間布局設(shè)計(jì)中可不再考慮洗瓶、瓶子滅菌等相關(guān)功能間和設(shè)備。如果供應(yīng)商提供的是非無菌的瓶子，則車間設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮瓶子滅菌間和滅菌設(shè)備，如果氣霧吸入劑容器不耐高溫滅菌、不耐輻射滅菌，例如塑料材質(zhì)的瓶（罐），可以采用環(huán)氧乙烷氣體滅菌法。在設(shè)計(jì)環(huán)氧乙烷滅菌房間時(shí)，應(yīng)注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。采用環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行滅菌柜泄漏試驗(yàn)，以確認(rèn)滅菌腔室的密封性，并設(shè)計(jì)有專門的解析房間，滅菌后，可通過經(jīng)驗(yàn)證的解析步驟，使殘留環(huán)氧乙烷和其他易揮發(fā)性殘留物消散，并對滅菌物品中的環(huán)氧乙烷殘留物和反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)控，以證明其不超過規(guī)定的濃度，避免產(chǎn)生毒性[7]。

干粉吸入劑是根據(jù)粉體工程學(xué)原理而創(chuàng)立起來的新的劑型，它是將藥物微粉化后，經(jīng)特殊的給藥裝置，在吸入氣流作用下使藥物分散成粉霧狀進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮局部或全身治療作用。微粉化藥物系指藥物顆粒介于一定范圍的微細(xì)化粉狀藥物。根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效地分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在1～7 μm[8]，可通過呼吸道直達(dá)肺部沉積。如果粒度過大，絕大部分會被被阻留在咽喉、呼吸道前端，很難進(jìn)入肺部深層；如果粒度過小，會使藥物在肺部不能有效沉積，療效降低。對于混懸型氣霧劑，首先要進(jìn)行藥物的微粉化處理。干粉吸入劑要想得到理想的干粉，對干粉顆粒的大小形態(tài)、流動性、吸濕性等都有很高要求，不僅要求干粉微粉化處理要細(xì)到一定程度，而且要求細(xì)粉粒度分布曲線盡量 窄。

考慮到吸入制劑中原料藥物粒度大小通常應(yīng)控制在10 μm 以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5 μm 以下[2]，故在吸入劑生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)時(shí)，需注意固體物料粉碎設(shè)備選型。固體粉末加工微粉化工藝有氣流粉碎法、噴霧干燥法等，常以氣流粉碎為主。氣流粉碎機(jī)又稱氣流磨、噴射磨或能流磨，采用拉瓦爾噴嘴（Laval nozzle）原理，對可壓流體的流動來說，如想讓氣流沿著管道軸線連續(xù)從亞音速加快至超音速，即始終保持速度增加，則管道應(yīng)該先收縮后擴(kuò)張，中間為最小截面，即喉道；這種形狀的管道稱為拉瓦爾噴管。氣流粉碎機(jī)利用超音速的高湍流氣流（300～500 m/s）的能量使固體顆粒相互產(chǎn)生沖擊、碰撞和摩擦，從而使固體物料發(fā)生微粉化粉碎。高速氣流即源自拉瓦爾噴嘴，將高壓氣體（為安全考慮，可選氮?dú)獾榷栊詺怏w）流噴出后迅速膨脹獲得。穩(wěn)定的高壓氣體（通常壓力可至1.2 MPa 左右）經(jīng)過濾干燥后，通過噴嘴高速噴射入粉碎腔，在多股高壓氣流的交匯點(diǎn)處固體粉料被反復(fù)碰撞、磨擦、剪切而粉碎，粉碎后的物料在風(fēng)機(jī)抽力作用下運(yùn)動至分級區(qū)，在高速旋轉(zhuǎn)的分級渦輪產(chǎn)生的強(qiáng)大離心力作用下，使粗細(xì)物料分離，符合粒度要求的細(xì)顆粒通過分級輪進(jìn)入旋風(fēng)分離器和除塵器收集，粗顆粒下降至粉碎區(qū)繼續(xù)粉碎，從而獲得微米級的細(xì)粉。

在設(shè)計(jì)干粉吸入劑生產(chǎn)車間時(shí)，考慮到中國藥典對非無菌的吸入性干粉的微生物限度相比，OSD產(chǎn)品要嚴(yán)格10 倍，微生物限度標(biāo)準(zhǔn)要求高，在干粉吸入劑車間藥粉物料直接暴露區(qū)域潔凈度設(shè)置方面，宜比OSD 車間要求更加嚴(yán)格。在藥廠生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)時(shí)，為了增加吸入干粉劑產(chǎn)品和OSD 產(chǎn)品的生產(chǎn)靈活性，高效利用車間廠房，合理降低生產(chǎn)成本，生產(chǎn)廠房通?？梢圆捎寐?lián)合式、綜合化、多品種、多功能模式設(shè)計(jì)，考慮到兩者同為非無菌的固體制劑，對于產(chǎn)品屬性類似的品種生產(chǎn)而言，干粉吸入劑可以與OSD 生產(chǎn)車間進(jìn)行有機(jī)整合，設(shè)計(jì)綜合制劑車間。

在制劑車間方案布局時(shí)，為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性。生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品或生物制品，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

對于評估可以共用廠房的藥品品種，采用綜合車間布局方案，既可以生產(chǎn)吸入干粉劑，又能夠生產(chǎn)OSD 藥品，可以顯著提升藥企廠房設(shè)施設(shè)備利用效率?？紤]到OSD 生產(chǎn)暴露區(qū)通常按D 級潔凈環(huán)境控制，為了有效防止干粉吸入劑產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)的微生物污染，宜將干粉吸入劑物料暴露環(huán)境與OSD 物料有所區(qū)別，潔凈區(qū)分區(qū)管控，干粉吸入劑暴露環(huán)境可以提升一級，按C 級潔凈環(huán)境控制。這樣可以防止兩者生產(chǎn)質(zhì)量方面的不利干擾，有效確保干粉吸入劑生產(chǎn)質(zhì)量，降低其微生物和顆粒污染的風(fēng)險(xiǎn)。對于干粉吸入劑生產(chǎn)中非暴露操作區(qū)，考慮到已經(jīng)可以有效避免吸入劑產(chǎn)品的微生物和微粒污染，這些非暴露的吸入劑藥品操作區(qū)可以與OSD 生產(chǎn)操作進(jìn)行有效整合布局設(shè)計(jì)，在同一區(qū)域分不同操作間（物理隔斷）進(jìn)行各自操作生產(chǎn)，既保證了干粉吸入劑和OSD 產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量，又高效地利用廠房建筑、設(shè)施設(shè)備，科學(xué)合理減低藥企生產(chǎn)成本。

3 示例說明

圖1 是吸入劑和口服固體制劑綜合車間布局示意圖，該綜合車間設(shè)計(jì)位于廠房建筑底層，可以用來生產(chǎn)膠（泡）囊型干粉吸入劑、氣霧吸入劑和口服固體制劑片劑膠囊等產(chǎn)品。在車間平面布局設(shè)計(jì)時(shí)，重點(diǎn)考慮了如下設(shè)計(jì)理念：車間內(nèi)三大“動線”合理化設(shè)計(jì)，即人員的進(jìn)出路線、各種物料產(chǎn)品的處理轉(zhuǎn)移路線、氣流（室內(nèi)及相鄰房間的風(fēng)的流動）路線，盡量減少因三大“動線”設(shè)計(jì)不合理而造成的藥品污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)；確保高效操作、便于使用，各房間區(qū)域有機(jī)整合，重要操作間盡可能靠近外圍，人員在外走廊即可通過觀察窗近距離觀察內(nèi)部操作動態(tài)細(xì)節(jié)和工藝設(shè)備，便于觀察檢查，便于生產(chǎn)質(zhì)量可視化管理，增強(qiáng)廠房的可參觀性，提升藥企價(jià)值形象。

圖1 吸入劑和口服固體制劑綜合車間布局示意圖Fig.1 Schematic layout of comprehensive workshop falatior inhon &OSD medicinal products

該綜合車間總?cè)肆魍ㄟ^建筑南側(cè)門廳進(jìn)出，車間總物流進(jìn)出位于北側(cè)物料通道。在人流門廳處設(shè)置了男女總更房間、相應(yīng)的盥洗室及參觀進(jìn)出通道，布局要求進(jìn)入車間人員必須先穿著干凈工作服（如白大褂等），便于車間的人員管控進(jìn)出及衛(wèi)生管理。車間管理人員辦公室設(shè)計(jì)布局在總更衣后，車間管理人員與一線操作人員可以增加溝通交流機(jī)會，對車間生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制均裨益匪淺。否則，車間管理間設(shè)計(jì)在總更衣前，導(dǎo)致車間管理人員進(jìn)入操作第一線時(shí)還要先更衣，車間一線操作員工向車間管理人員當(dāng)面溝通交流還需先退更，無形中在雙方溝通之間設(shè)置了障礙，不利于車間基層藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作。

員工總更后，身著干凈的工衣，通過設(shè)計(jì)常用的環(huán)形內(nèi)走廊，便于消防疏散，不用借道即可打通進(jìn)入各自潔凈區(qū)、包裝間等通道，方便員工進(jìn)入各自工作區(qū)（間），并可以有效管控各潔凈區(qū)、包裝間入口處環(huán)境衛(wèi)生。衛(wèi)生間在布局設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量放在總更前，不要出現(xiàn)員工穿工作服上衛(wèi)生間的情況。洗衣間也宜就近布局在更衣區(qū)附近，方便洗衣、收發(fā)衣。

考慮到干粉吸入劑與口服固體制劑同屬于非無菌的固體制劑，將產(chǎn)品屬性類似的這兩種劑型的生產(chǎn)區(qū)域（房間）進(jìn)行有效整合，布局設(shè)計(jì)成組合式的潔凈生產(chǎn)區(qū)，人員在其潔凈區(qū)入口人凈用室，脫掉外圍工作服，穿D 級潔凈服進(jìn)入D 級區(qū)，可以從事OSD物料暴露區(qū)域的生產(chǎn)操作，考慮到流化床需要布局其送熱風(fēng)用空調(diào)輔機(jī)，為了便于流化床設(shè)備清爽布局安裝，減少潔凈區(qū)噪音，可將流化床房間布局靠近空調(diào)機(jī)房，將用于流化床的空調(diào)輔機(jī)安裝在空調(diào)機(jī)房內(nèi)，空調(diào)機(jī)房布局設(shè)計(jì)有專用進(jìn)出通道，讓空調(diào)機(jī)房維修、檢查人員可以不再經(jīng)過車間總更區(qū)即可進(jìn)出，盡量減少對車間正常生產(chǎn)的干擾妨礙。

D 級潔凈區(qū)員工如果要從事干粉吸入劑物料暴露區(qū)域的生產(chǎn)操作，可以進(jìn)行套更，再穿上C 級潔凈服，進(jìn)入C 級潔凈區(qū)，從事膠（泡）囊型干粉吸入劑的物料氣流粉碎、總混、膠囊充填、泡囊充填等操作。通常，房間潔凈度等級要求越嚴(yán)，其空調(diào)能耗相應(yīng)越高，為了合理降低潔凈區(qū)空調(diào)運(yùn)維成本，潔凈室（區(qū)）潔凈度設(shè)置不宜一味“高配”，在滿足GMP規(guī)范的前提下，宜盡量縮小各潔凈區(qū)的面積，能在低一級潔凈區(qū)操作的盡量不要設(shè)計(jì)在高一級潔凈區(qū)，可以在普通區(qū)即可進(jìn)行的生產(chǎn)操作同理也不宜“高配”設(shè)計(jì)在潔凈區(qū)。干粉吸入劑經(jīng)過膠（泡）囊充填密封后，沒有了干粉藥料直接暴露風(fēng)險(xiǎn)，宜及時(shí)轉(zhuǎn)移出C級區(qū)，減少C 級潔凈區(qū)面積，在D 級潔凈區(qū)進(jìn)行暫存、內(nèi)包等操作。對于干粉吸入劑一些輔助性的功能間，例如用于C 級區(qū)工器具的清洗間、工器具存放間、潔具（拖把抹布）的清洗存放間、C 級潔凈服的洗衣整衣間，均可與D 級區(qū)相應(yīng)功能間共用整合，既不影響產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量，便于生產(chǎn)操作，又有效降低C 級潔凈區(qū)面積。

另外，綜合生產(chǎn)車間內(nèi)部布局了非最終滅菌無菌氣霧吸入劑車間，考慮到與固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量屬性差異較大，其潔凈區(qū)采用單獨(dú)的布局，設(shè)置獨(dú)立的潔凈區(qū)進(jìn)出人物流通道。該車間灌裝機(jī)設(shè)備選型沒有采用隔離器或吹灌封技術(shù)，灌裝間采用傳統(tǒng)“B+A”級潔凈環(huán)境設(shè)計(jì)；該車間設(shè)計(jì)為采用免洗免滅的無菌潔凈瓶子，故沒有布局設(shè)計(jì)瓶子容器、密封件的清洗、滅菌間。如布局圖所示，灌裝機(jī)“上瓶處”為騎墻式設(shè)計(jì)，墻一側(cè)是灌裝間，墻另一側(cè)是上瓶間。將預(yù)滅菌的瓶子從包裝袋內(nèi)脫包送入灌裝機(jī)，采用無接觸轉(zhuǎn)移NTT（Non-Touch-Transfer）方式，將無菌的瓶子在C 級背景下的A 級環(huán)境條件下脫包擠入B 級背景下的A 級環(huán)境條件下進(jìn)行灌裝密封。氣霧吸入劑的配液工序設(shè)置成C 級區(qū)，配制好的料液通過0.2 μm除菌過濾后進(jìn)入灌裝機(jī)無菌灌裝。為了便于外包操作管理，高效利用外包房間，將氣霧吸入劑外包裝、干粉吸入劑外包裝、口服固體制劑外包裝房間，就近統(tǒng)一布局在靠近廠房總物流通道附近，并進(jìn)行了有機(jī)整合，各品種包裝線可根據(jù)實(shí)際占用面積大小情況進(jìn)行靈活擴(kuò)展調(diào)整。

考慮到物料稱量取樣操作的相似性，在廠房總物流通道附近布局設(shè)計(jì)了集中的稱量取樣潔凈區(qū)，該潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置了2 個(gè)原輔料稱量間，1 個(gè)原輔料取樣間，1 個(gè)內(nèi)包材取樣間，均采用C 級潔凈環(huán)境。對于車間生產(chǎn)需要的非無菌原輔料可以通過在這個(gè)集中的稱配中心進(jìn)行稱量包裝密封好后，配送至各使用操作點(diǎn)，在各使用點(diǎn)投料時(shí)復(fù)核一下毛重皮重即可，無需在各原輔料使用現(xiàn)場開口稱量，減少了生產(chǎn)現(xiàn)場的粉塵污染，降低了潔凈室面積，防止了稱量設(shè)備的重復(fù)浪費(fèi)。

為了降低藥品直接暴露環(huán)境下的污染風(fēng)險(xiǎn)，在車間空調(diào)送回排風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)要注意氣流受控，讓潔凈的氣流（風(fēng)）吹向干凈物品物料，讓無菌的氣流（風(fēng)）吹向無菌物品物料，不讓不潔凈的氣流（風(fēng)）吹向干凈物品物料，不讓非無菌的氣流（風(fēng)）吹向無菌物品物料，已受污染的臟氣流應(yīng)盡快流出潔凈室，盡量縮小臟空氣在室內(nèi)的擴(kuò)散范圍，盡量縮短臟氣流在室內(nèi)的滯留時(shí)間。在具體的潔凈室設(shè)計(jì)時(shí)，不僅要重視相鄰房間之間的氣流流向，還需特別重視室內(nèi)風(fēng)向，高潔凈級別的空氣可以流向低潔凈級別，干凈區(qū)域的空氣可以流向臟區(qū)，反之則不可。該綜合車間有粉塵暴露擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)的操作間，如原輔料稱量、原輔料取樣、原輔料粉碎等，配備防塵、捕塵裝置設(shè)施設(shè)備，如DFB（Downflow Booth）步入式負(fù)壓稱量罩等，可以有效防止粉塵擴(kuò)散污染。

圖2 圖1 的局部放大圖（非最終滅菌無菌吸入劑生產(chǎn)區(qū)平面布置圖）Fig.2 Local enlargement of Fig.1（sterile inhalation aerosol production area）

4 結(jié)束語

吸入劑藥物由于可以直達(dá)患者呼吸道、肺部病灶，與其他給藥方式相比，在呼吸系統(tǒng)疾病治療和預(yù)防領(lǐng)域大有可為，前景廣闊。當(dāng)然，由于吸入劑藥品特殊的用藥方式，也決定了其有較高技術(shù)壁壘。作為藥械一體化的高端制劑，要考慮不同患者吸入始終保持良好的遞送劑量均一性，在規(guī)?；a(chǎn)中，考慮到每次吸入的劑量通常很小，患者每次吸入的有效藥物成分通常在微克級，故對裝量誤差控制的要求更加嚴(yán)格，還要特別重視減少微生物、微粒的污染。因此，吸入劑的批量化生產(chǎn)，極易出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的波動、極容易出現(xiàn)藥品質(zhì)量的波動，故設(shè)計(jì)人員應(yīng)該熟悉生產(chǎn)工藝和設(shè)備才能精心設(shè)計(jì)出符合GMP 規(guī)范的吸入劑生產(chǎn)車間。