促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊對多囊卵巢綜合征肥胖患者血清淀粉樣蛋白P、脂肪細胞因子、白細胞介素-18的調控作用及機制研究

曾綺琪,黃嘉穎,劉雅旋

(廣東省汕尾市人民醫(yī)院,廣東 汕尾 516600)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是青春期及孕齡期女性常見的生殖功能障礙合并代謝障礙的內分泌失調類疾病,其中肥胖患者較常見[1]。目前臨床研究認為PCOS與肥胖均能導致育齡女性生殖能力低下及不孕癥的風險增加[2],且PCOS與肥胖相互作用,如肥胖能影響PCOS的不同表型,并對PCOS的治療及患者的生育結局產生直接影響,而PCOS能導致肥胖的發(fā)生或加重肥胖表現(xiàn)[3]。血清淀粉樣蛋白P(SAP)、脂肪細胞因子(Apelin)與白細胞介素-18(IL-18)為PCOS重要的標志物,且均與人體炎性反應、免疫功能、脂質代謝存在一定關系。本研究選擇72例PCOS肥胖患者為觀察對象,探討促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊對患者SAP、Apelin、IL-18水平的調控作用,現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月汕尾市人民醫(yī)院婦產科門診收治的PCOS肥胖患者72例,年齡21～33歲,平均(26.83±5.04)歲;病程0.5～7.0年,平均(4.02±1.09)年;體質量45.5～67.0 kg,平均(55.24±4.32)kg,體質量指數(shù)(BMI)為24.72～35.01 kg/m2,平均(27.47±1.35)kg/m2。將72例患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組36例。對照組年齡21～31歲,平均(26.12±4.97)歲;病程0.5～6.0年,平均(3.96±0.99)年。觀察組年齡23～33歲,平均(27.54±5.32)歲;病程0.5～7.0年,平均(4.08±1.14)年。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合?藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則?中相關倫理要求[4]。

1.2 納入標準 參考?多囊卵巢綜合征診斷標準解讀?中PCOS的診斷標準,患者存在月經稀發(fā)或閉經或不規(guī)則子宮出血的必要臨床表現(xiàn)[5];夫妻性生活正常,男方無性功能障礙;完成整個隨訪療程,病歷資料完整,依從性佳;對本研究所用藥物無嚴重不良反應。

1.3 排除標準 子宮、卵巢解剖結構異常者;近3個月服用避孕藥、激素類藥物者;引起高雄激素的庫欣綜合征、卵巢或分泌雄激素腎上腺腫瘤等疾病者;引起排卵異常的下丘腦-垂體功能低下、高催乳素血癥、卵巢功能不全等疾病者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予枸櫞酸氯米芬膠囊(上海衡山藥業(yè)有限公司,國藥準字H31021107,50 mg/粒)口服治療,自月經第5日開始服用,每日50 mg。連用5 d,連續(xù)治療3個月經周期。

2.2 觀察組 給予枸櫞酸氯米芬膠囊(同對照組)聯(lián)合促排卵湯治療。促排卵湯主方組成:炒當歸、菟絲子、麩炒白術、川芎、牡丹皮、丹參、薏苡仁各10 g,續(xù)斷片、赤芍、蒼術、茯苓各15 g。辨證加減:兼脾虛者,重用白術、薏苡仁,加用山藥;兼血瘀者,重用川芎、丹參,加用五靈脂;兼肝郁者,加郁金、柴胡。中藥均由本院中藥房統(tǒng)一煎制,自月經第5日開始服用,每日1劑,分早晚溫服。連用5 d,連續(xù)治療3個月經周期。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①SAP、Apelin、IL-18水平。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血,離心提取血清保存待檢,均采用酶聯(lián)免疫法測定。②中醫(yī)證候積分。參考?中藥新藥臨床研究指導原則(試行)?,主癥包括不孕、經期腹痛、月經周期,次癥包括有血塊、腰膝酸痛、性欲低下、頭暈耳鳴等[6]。主癥分為無癥狀(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分),次癥分為無癥狀(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分),得分越高表明癥狀越嚴重。③臨床療效。痊愈:月經周期、卵巢及激素水平正常,有排卵并妊娠;顯效:月經周期、卵巢及激素水平正常,有排卵未妊娠;有效:月經周期不正常,卵巢及激素水平明顯改善,有排卵未妊娠;無效:月經周期、卵巢及激素水平未改善,無排卵和妊娠。總有效率＝(痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示,采用配對樣本t檢驗;計數(shù)資料采用例(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05為差異存在統(tǒng)計學意義。

3.3 結果

(1)SAP、Apelin、IL-18水平比較 治療前,兩組患者SAP、Apelin、IL-18水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者SAP、Apelin、IL-18水平均較治療前降低,且觀察組均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者治療前后血清淀粉樣蛋白P、脂肪細胞因子、白細胞介素-18水平比較(±s)

表1 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者治療前后血清淀粉樣蛋白P、脂肪細胞因子、白細胞介素-18水平比較(±s)

注:1.SAP,血清淀粉樣蛋白P;Apelin,脂肪細胞因子;IL-18,白細胞介素-18。2.與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療 SAP(mg/U) Apelin(pg/L) IL-18(pg/L)觀察組 36 治療前 51.78±1.55 243.18±18.04 236.22±24.80治療后 43.02±0.96△▲ 229.62±11.63△▲ 180.52±15.11△▲對照組 36 治療前 51.63±1.52 241.32±17.91 235.81±24.73治療后 45.28±1.21△ 239.29±17.53△ 210.57±16.24△

(2)中醫(yī)證候積分比較 治療前,兩組患者中醫(yī)證候積分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

表2 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前積分 治療后積分觀察組 36 14.62±3.61 6.01±1.54△▲對照組 36 14.53±3.57 8.10±2.81△

(3)臨床療效比較 治療后,觀察組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組多囊卵巢綜合征肥胖患者臨床療效比較

4 討論

PCOS是不孕的主要原因之一,慢性炎癥及免疫功能異常是PCOS形成的主要機制之一[7]。肥胖作為各類代謝綜合征的高危因素,對不同表型的PCOS患者有很大影響,可通過下丘腦-垂體-卵巢軸對女性生育能力產生影響,直接關系到治療后臨床癥狀及生育能力的改善情況[8]。研究顯示,肥胖刺激機體代償性增加胰島素的循環(huán)水平,增加卵巢雄激素的產生[2]。多余的芳香化酶促進雄激素向雌激素轉變,對下丘腦-垂體-卵巢軸形成負反饋作用,進而影響促性腺激素的分泌,這些改變均是患者排卵障礙及月經異常的主要原因。激素療法是西醫(yī)治療PCOS的主要干預手段,其中達英-35為首選藥物,還有促排卵藥物等[9]。此外,卵巢電凝術、腹腔鏡下卵巢打孔術等術式也能獲得一定的治療作用。

中醫(yī)將PCOS歸于“不孕”“閉經”等范疇,根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及疾病特點,將其分為腎虛證、痰濕證、血瘀證、肝郁證4種主要證型[10]。臨床PCOS患者多為兼夾證,以腎虛為本,血瘀、痰濕、氣滯為標。本研究以肥胖型PCOS患者為研究對象,所謂“肥人多痰濕”,患者均存在不同程度的形體肥胖、神倦體乏、頭身困重、舌淡胖大、苔白膩、脈滑等表現(xiàn)。本研究所用促排卵湯中,當歸、菟絲子補腎活血固精,丹參、牡丹皮、續(xù)斷、赤芍調經祛瘀止痛,白術、川芎、薏苡仁、蒼術、茯苓燥濕滲濕健脾。全方以補腎活血為主線,兼健脾祛濕?，F(xiàn)代藥理研究顯示,當歸主要活性成分作用靶點包括炎癥基因及脂質基因靶點,即主要涉及炎性反應、脂質代謝環(huán)節(jié),并對機體免疫功能、氧化應激具有正向調節(jié)作用[11-12]。丹參主要成分丹參素可通過減少脂質沉積,降低低密度脂蛋白水平,減少內源性膽固醇合成,調節(jié)脂質代謝,還具有抗炎、抗栓、抗氧化應激的作用[13]。

枸櫞酸氯米芬屬于非甾體類抗雌激素藥,為治療PCOS的一線促排卵藥物。通過阻斷內源性活性雌激素,競爭性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋作用,降低多余的芳香化酶帶來的不利影響。對于低劑量用藥促排效果不顯著者,可增量至每日150 mg,而對于某些氯米芬抵抗患者可能仍無效果。有研究建議使用氯米芬基礎治療聯(lián)合低劑量促卵泡生成素(FSH)的緩增方案誘導排卵,更加安全高效[14]。SAP是機體主要的DNA結合蛋白,有利于巨噬細胞吞噬DNA,從而實現(xiàn)免疫調節(jié)作用。研究表明,SAP是脂質代謝及內分泌的重要標志物,且PCOS患者具有高表達[15]。Apelin為G耦聯(lián)蛋白家族中APJ的天然受體,具有促炎-抑炎的免疫調節(jié)作用,能夠準確反映機體糖脂代謝水平。研究顯示,PCOS患者血清Apelin升高,該指標對于診斷和評估PCOS具有重要意義[16]。IL-18是一種多效性細胞因子,與肥胖之間存在密切聯(lián)系,且與機體炎癥作用及內臟脂肪存在一定相關性。有學者認為,IL-18參與了PCOS的形成,且對降低PCOS妊娠患者流產率具有一定積極作用[17]。

本研究結果顯示,促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療的患者治療后中醫(yī)證候積分及總有效率明顯優(yōu)于單獨使用枸櫞酸氯米芬膠囊治療的患者。另外,兩組患者治療后的SAP、Apelin、IL-18水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),可見促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療對SAP、Apelin、IL-18水平均有不同程度的調控效果,改善肥胖患者機體脂質代謝,從而發(fā)揮對PCOS的治療作用。本研究還存在一些不足之處,如研究病例數(shù)較少,對于SAP、Apelin、IL-18調控作用三者之間可能存在的相互作用仍須進一步探討。