參苓白術(shù)散治療消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后腹瀉的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

劉譯鴻,陳亞棟,馬灝川,張海波,3

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510120;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 廣州 510006;3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院省部共建中醫(yī)濕證國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510120)

消化系統(tǒng)腫瘤是臨床常見的惡性腫瘤,根據(jù)2020年全球癌癥報(bào)告,食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌均位居全球及我國(guó)腫瘤發(fā)病率、死亡率前10位[1]。外科根治術(shù)是治療消化系統(tǒng)腫瘤的重要手段,但部分患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后腹瀉,發(fā)病率可達(dá)90%[2]。術(shù)后腹瀉是術(shù)后常見的并發(fā)癥,若腹瀉癥狀遷延不愈,不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和精神狀態(tài),還會(huì)引起貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥等并發(fā)癥,甚則危及生命,目前以西藥治療為主,雖短期內(nèi)療效尚可,但缺乏遠(yuǎn)期療效。

參苓白術(shù)散首載于?太平惠民和劑局方?,具有益氣健脾、滲濕止瀉的功效,臨床用于治療多種原因引起的腹瀉,療效顯著[3-6]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),參苓白術(shù)散可提高大鼠的乳酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶及二糖酶的活力,抑制胃腸激素P物質(zhì)的異常分泌,調(diào)控Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡狀態(tài),從而達(dá)到緩解腹瀉的作用[7]。多項(xiàng)研究顯示,參苓白術(shù)散對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后腹瀉具有良好的療效[8-11],但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此,本文將對(duì)參苓白術(shù)散治療消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后腹瀉的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析,以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。②研究對(duì)象:經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)確診為消化系統(tǒng)腫瘤,接受手術(shù)治療后出現(xiàn)腹瀉者。③干預(yù)措施:治療組采用參苓白術(shù)散治療(包括任何劑型、原方或加減方),或聯(lián)合與對(duì)照組相同的西藥治療。④結(jié)局指標(biāo):術(shù)后腹瀉的治療療效;肛門功能評(píng)價(jià);排便功能評(píng)價(jià)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他有明確病因的腹瀉,如抗生素相關(guān)性腹瀉、克羅恩病等。②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。③僅有會(huì)議摘要,數(shù)據(jù)不全、有誤,與作者聯(lián)系無回應(yīng)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng),外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Pub Med、EMBASE和Web of Science。檢索時(shí)限從建庫(kù)至2020年4月7日。中文檢索式為參苓白術(shù)AND(癌OR腫瘤)AND術(shù)后。英文檢索式為參苓白術(shù)OR shenlingbaizhu OR shenling baizhu OR shen ling bai zhu。未設(shè)任何限定條件,主題詞、關(guān)鍵詞(如適用)和自由詞均作為檢索詞進(jìn)行檢索。手工檢索已獲取文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名評(píng)價(jià)員(陳亞棟和馬灝川)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取,并交叉核對(duì),如有分歧,則由第3位評(píng)估員(張海波)協(xié)助判斷。發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不全或缺失時(shí),盡量與作者聯(lián)系以獲取完整資料。文獻(xiàn)篩選時(shí),先閱讀標(biāo)題和摘要,排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn),然后閱讀全文,按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。資料提取信息包括研究相關(guān)信息、患者基線特征、具體干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)及評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由上述2名評(píng)價(jià)員根據(jù)Cochrane手冊(cè)5.0中的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估,出現(xiàn)不一致的情況,首先進(jìn)行討論,無法達(dá)成共識(shí)時(shí),由第3位評(píng)估員進(jìn)行仲裁。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 12軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo),連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)指標(biāo),并給出95%置信區(qū)間(95%CI)。以I2統(tǒng)計(jì)量對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如存在明顯的異質(zhì)性,則采用敏感性分析。當(dāng)納入10項(xiàng)以上的研究時(shí),使用漏斗圖確定是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 中英文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到413篇文獻(xiàn),經(jīng)過篩選后,最終納入4項(xiàng)RCT[8-11]。文獻(xiàn)檢索及篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 4項(xiàng)RCT均在中國(guó)大陸進(jìn)行,共納入196名患者,年齡34～86歲,其中男115名,女81名(見表1)。所有研究均無脫落病例。僅有2項(xiàng)研究提及中醫(yī)證型,分別為脾虛型和脾虛濕盛型。研究均使用參苓白術(shù)散加減方治療。4項(xiàng)RCT中所有患者均接受補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)基礎(chǔ)治療,其中3項(xiàng)RCT的干預(yù)措施為參苓白術(shù)散加減,1項(xiàng)RCT的干預(yù)措施為參苓白術(shù)散加減聯(lián)合西藥,故僅對(duì)干預(yù)措施為參苓白術(shù)散加減的3項(xiàng)RCT進(jìn)行Meta分析。

表1 納入研究的基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn) 4項(xiàng)RCT中,僅1項(xiàng)研究描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生及分配隱藏方法。所有研究均未實(shí)施盲法,均無脫落,均未找到相關(guān)的研究方案發(fā)表或試驗(yàn)注冊(cè)。見表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 Meta分析結(jié)果

(1)術(shù)后腹瀉的治療效果 3項(xiàng)RCT[8-10]均報(bào)告了術(shù)后腹瀉的治療效果,雖然使用的療效標(biāo)準(zhǔn)不同,但均報(bào)告了術(shù)后腹瀉治愈率,可以進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示:治療組的治愈率優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝4.49,95%CI(2.00,10.07),I2＝0%]。見表3。

表3 參苓白術(shù)散治療消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后腹瀉治愈率的Meta分析結(jié)果

(2)肛門功能評(píng)價(jià) 2項(xiàng)RCT[8,10]報(bào)告了肛門功能評(píng)價(jià)數(shù)據(jù),均采用徐忠法五項(xiàng)十分制評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]。該標(biāo)準(zhǔn)包含5個(gè)項(xiàng)目,總計(jì)10分,其中0～4分為差,5～6分為一般,7～8分為良,9～10分為優(yōu)。結(jié)果顯示:治療組肛門功能優(yōu)級(jí)別的例數(shù)明顯多于對(duì)照組[RR＝1.83,95%CI(1.20,2.78),I2＝0%],一般級(jí)別的例數(shù)明顯少于對(duì)照組[RR＝0.21,95%CI(0.05,0.92),I2＝0%],差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而良和差級(jí)別的例數(shù)組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表4。

(3)安全性評(píng)價(jià) 4項(xiàng)RCT中,僅有2項(xiàng)研究報(bào)告了不良事件(AEs)。1項(xiàng)研究[8]報(bào)告治療組有4例患者服用中藥后出現(xiàn)胃部脹滿感,囑其每次少量多次服下后癥狀消失。1項(xiàng)研究[11]報(bào)告無AEs發(fā)生。其余研究未對(duì)參苓白術(shù)散干預(yù)的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3 討論

術(shù)后腹瀉是消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后常見的并發(fā)癥之一,其發(fā)生發(fā)展機(jī)制目前尚無統(tǒng)一定論,可能與手術(shù)創(chuàng)傷、解剖結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)機(jī)制改變、菌群失調(diào)、腸道內(nèi)環(huán)境失衡、腸屏障功能受損、感染等因素相關(guān)[8,13-14]。目前臨床治療主要以對(duì)癥支持、糾正水電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等為主,抗生素、腸黏膜保護(hù)劑、腸蠕動(dòng)抑制劑和微生物制劑雖然有一定療效,但獲益有限,病情易反復(fù),不良反應(yīng)較多[11],且抗生素如使用不當(dāng),可能會(huì)造成腸道菌群失調(diào),從而加重腹瀉[15]。因此,亟待尋找療效更優(yōu)、更安全的治療術(shù)后腹瀉的方法。

術(shù)后腹瀉屬于中醫(yī)“泄瀉”“濡泄”范疇,?素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論?云:“濕盛則濡泄?！?景岳全書?曰:“泄瀉之本,無不由于脾胃?！蹦[瘤患者素體正氣虧虛,加之手術(shù)耗傷人體元?dú)?致氣血更加匱乏,臟器失養(yǎng),脾胃虛弱,受納和運(yùn)化無力,從而濕滯內(nèi)生,混雜而下,遂成泄瀉?；静C(jī)為脾胃運(yùn)化功能失常,濕困脾土,腸道功能失司。病變臟腑主要在脾胃,與大腸、小腸、肝、腎密切相關(guān)[16]。參苓白術(shù)散是健脾祛濕止瀉的代表方,方中黨參、白術(shù)、茯苓為君藥,益氣健脾滲濕;山藥、蓮子肉、白扁豆、薏苡仁為臣藥,助君藥健脾益氣,滲濕止瀉;砂仁為佐藥,醒脾和胃,行氣化滯,溫脾止瀉;桔梗為使藥,宣肺利水,通調(diào)水道;甘草為使藥,健脾和中,調(diào)和諸藥。綜觀全方,補(bǔ)中氣,行氣滯,使脾氣健運(yùn),濕邪得祛,則病自愈。

本研究發(fā)現(xiàn),參苓白術(shù)散對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后腹瀉具有良好的療效,對(duì)促進(jìn)術(shù)后肛門功能恢復(fù)具有一定的作用,且無明顯不良反應(yīng)。由于本研究納入RCT的樣本量較小且均未實(shí)施盲法,導(dǎo)致研究存在一定局限性,未來需要開展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本、安慰劑對(duì)照臨床研究,為中醫(yī)藥治療消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后腹瀉提供更多的證據(jù)。