利格列汀致不良反應(yīng)文獻分析

張桂凡，彭婕

利格列汀是一種強效、選擇性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。通過抑制DPP-4的活性，利格列汀可增加腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的濃度，從而刺激胰島素分泌增加，改善空腹和餐后血糖。相比西格列汀等其他DPP-4抑制劑，在降糖效果相當(dāng)?shù)那闆r下，利格列汀具有獨特藥動學(xué)特征，主要以原型經(jīng)膽汁和腸道排泄，極少量（5%）經(jīng)腎排泄。輕、中、重度肝腎功能不全病人均可使用，且無需調(diào)整劑量［1］，這對廣大糖尿病病人，尤其是合并肝腎功能不全的人群，無疑是一個優(yōu)良的降糖選擇。

2011年5月，利格列汀獲美國FDA批準(zhǔn)首次上市，同年6月在歐洲獲批上市，2013年獲CFDA批準(zhǔn)，進入我國市場［2-3］。該藥雖臨床應(yīng)用前景良好，但存在的一些安全性問題也不容忽視：2015年8月FDA曾發(fā)布安全通報，警示包括利格列汀在內(nèi)的DPP-4抑制劑可導(dǎo)致嚴(yán)重關(guān)節(jié)痛，已要求在說明書中添加關(guān)于該風(fēng)險的警告和注意事項；藥品說明書指出利格列汀可誘發(fā)急性胰腺炎，嚴(yán)重者可致死，推薦給予用藥監(jiān)護；2004—2017年日本藥物不良事件報告數(shù)據(jù)庫（JADER）共記錄了64份利格列汀導(dǎo)致的天皰瘡案例，且其中一部分病人病情嚴(yán)重，需住院治療［4］。通過查閱文獻，發(fā)現(xiàn)近年來國外已有不少利格列汀不良反應(yīng)的個案報道，而國內(nèi)尚無相關(guān)綜述或個案研究。因此，本研究旨在通過匯總、分析現(xiàn)有利格列汀不良反應(yīng)個案，梳理總結(jié)其中的規(guī)律，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略檢索2011年5月至2020年12月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“利格列汀”“不良反應(yīng)”；英文檢索詞為“l(fā)inagliptin”“adverse reaction”“side effect”“case”。

1.2文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)文獻納入標(biāo)準(zhǔn)：不良反應(yīng)為利格列汀所致；國內(nèi)外公開發(fā)表的個案或群案；病例信息完整；文獻排除標(biāo)準(zhǔn)：非不良反應(yīng)個案報道；因果關(guān)系弱（即Naranjo評分≤4分）［5］的案例；重復(fù)案例。

1.3方法采用回顧性研究方法，從納入的案例中提取性別、年齡、共病、合并用藥、不良反應(yīng)出現(xiàn)時間、不良反應(yīng)名稱、臨床表現(xiàn)、處理、預(yù)后及再暴露情況等有效信息，進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索情況共檢索到利格列汀不良反應(yīng)相關(guān)文獻78篇，剔除重復(fù)文獻7篇、臨床研究15篇、基礎(chǔ)研究4篇、綜述性文獻21篇、治療性個案4篇以及病例信息不完整7篇或因果關(guān)系弱5篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻15篇［6-20］，共16個案例。

2.2病人性別與年齡分布情況16個案例中，男性11例（68.75%），女性5例（31.25%），男女比例為2.2∶1。發(fā)生不良反應(yīng)的年齡為（67.94±11.66）歲，范圍為41～84歲，其中≥60歲占12例（75.00%）。

2.3共病及合并用藥情況16個案例，全部合并基礎(chǔ)疾病，其中合并高血壓10例，腎功能不全7例，高脂血癥4例，高尿酸血癥4例，冠心病3例，心房顫動3例，甲狀腺功能減退癥3例，前列腺增生2例，周圍神經(jīng)病變2例，心力衰竭、銀屑病、白塞氏病、阿爾茨海默病、膽道結(jié)石各1例。合并用藥主要包括降糖藥，如二甲雙胍（5例）、瑞格列奈（3例）等；降壓藥，如氨氯地平（5例）、卡維地洛（3例）、賴諾普利（3例）、肼屈嗪（2例）等；抗血小板藥，如阿司匹林（4例）、氯吡格雷（3例）等；其他藥物還包括阿托伐他?。?例）、別嘌醇（2例）、托拉塞米（2例）、呋塞米、布美他尼、坦索羅辛等。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生時間16例不良反應(yīng)發(fā)生最快為1周，最遲為56個月。其中發(fā)生在服藥后6個月之內(nèi)的有15例（93.75%），大皰性類天皰瘡（BP）9例（56.25%）。詳細(xì)情況見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生時間分布

2.5不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)16例不良反應(yīng)主要累及三大系統(tǒng)，分別為皮膚系統(tǒng)11例（68.75%），其中BP 9例（81.82%），皮膚水泡和潰瘍1例（9.09%），斑丘疹型藥疹1例（9.09%）；消化系統(tǒng)4例（25.00%），其中急性胰腺炎2例（50.00%）、肝損傷2例（50.00%）；泌尿系統(tǒng)出現(xiàn)急性腎功能損傷1例（6.25%）。所有案例不良反應(yīng)詳細(xì)情況見表2。

2.6不良反應(yīng)處理及預(yù)后16例病人經(jīng)停藥及相應(yīng)治療后均好轉(zhuǎn)或痊愈。其中，出現(xiàn)BP、斑丘疹型藥疹等皮膚反應(yīng)的病人，主要給予停藥、口服或外用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗感染治療等處理；肝損病人僅停用了利格列汀，未進行其他治療；急性胰腺炎病人予以禁食、補液、鎮(zhèn)痛，以及在允許的情況下盡早逐步恢復(fù)進食；對于急性腎功能損傷的病人，停藥、補充生理鹽水并口服聚磺苯乙烯降血鉀。詳細(xì)情況見表2。

表2 利格列汀致不良反應(yīng)案例統(tǒng)計表

3 討論

DPP-4抑制劑雖上市時間不長，但因作用獨特，已經(jīng)在國內(nèi)外受到廣泛重視。美國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，DPP-4抑制劑已成為近年來使用率增長最快的降糖藥［21］。其中，利格列汀因其極少經(jīng)腎排泄的特點，在所有DPP-4抑制劑中具有特殊的地位，越來越廣泛地用于合并腎功能不全的糖尿病病人。目前，國外已有不少關(guān)于利格列汀嚴(yán)重不良反應(yīng)的個案報道，而我國尚無此類研究。隨著在我國臨床使用量的增加，利格列汀的安全性有必要進一步關(guān)注，加強不良反應(yīng)監(jiān)測和分析。

3.1性別、年齡、共病及合并用藥與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系本研究納入的16個不良反應(yīng)案例中，男性（68.75%）的比例明顯高于女性（31.25%），這可能與2型糖尿病的發(fā)病率男性普遍高于女性有關(guān)［22］。所有病人平均年齡67.94歲，≥60歲的12例（75%），提示不良反應(yīng)以老年病人居多，可能的原因有：一是2型糖尿病在老年人群中的發(fā)病率較高；二是老年糖尿病病人普遍共病多、合并用藥種類多，藥物相互作用機會增大，從而增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險［23］。在12例≥60歲的病人中，每例病人均至少合并1種其他慢性病，平均3.4種，同時合并其他用藥平均達6.1種。Sim B等［24］研究發(fā)現(xiàn)，84%的BP病人合并至少兩種其他慢性病，其中高血壓、銀屑病和糖尿病是最常見的合并癥［25-27］。因此，鑒于共病及合并用藥種類多的情況，老年病人中使用利格列汀時，需要加強不良反應(yīng)的監(jiān)測。

注：1.BP為大皰性類天皰瘡，CRP為C反應(yīng)蛋白，ALP為堿性磷酸酶，AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，GGT為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶。2.關(guān)聯(lián)性評價采取Naranjo評分：總分≥9分，肯定；5～8分，很可能；1～4分，可能。

續(xù)表2 利格列汀致不良反應(yīng)案例統(tǒng)計表

3.2利格列汀不良反應(yīng)的發(fā)生時間本研究納入的16個案例中，除了1例BP發(fā)生在用藥后56個月，其余15例（93.75%）均發(fā)生在服用利格列汀后的6個月內(nèi)，其中BP占了8例。這提示應(yīng)當(dāng)在使用利格列汀的前6個月，格外關(guān)注是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，加強肝、腎功能監(jiān)測，尤其注意是否出現(xiàn)皮膚相關(guān)反應(yīng)，如皮疹、水皰、瘙癢等。

3.3利格列汀與大皰性類天皰瘡（BP）、斑丘疹型藥疹大皰性類天皰瘡（BP）是一種非典型自身免疫性疾病，藥物是其常見的一種誘因。迄今為止，已有超過60種藥物被報道可誘發(fā)BP，并且在所有藥物類別中，DPP-4抑制劑（包括利格列?。┱T發(fā)BP的風(fēng)險最高，而在所有DPP-4抑制劑中又屬維格列汀報道最多、風(fēng)險相關(guān)性最強［28-29］。本研究涉及的16個案例中，9例（56.25%）發(fā)生BP，其主要臨床表現(xiàn)為全身出現(xiàn)緊張性大皰，以四肢和軀干多見，常伴瘙癢，極少累及黏膜，其中1例伴頭發(fā)、胡子等毛發(fā)可逆性脫落；所有BP病人的皮膚直接免疫熒光（direct immunofluorescence，DIF）均顯示線狀免疫球蛋白（Ig）G和/或補體成分3（C3）沉積，符合BP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。9例BP病人中，最早發(fā)生的也在用藥后45 d，這提示利格列汀誘發(fā)的BP具有較長潛伏期。通常，BP在出現(xiàn)水皰之前有一個前驅(qū)期，以嚴(yán)重瘙癢和/或非特異性皮膚癥狀為特征，如濕疹、蕁麻疹、丘疹等［29］。因此，在使用利格列汀時出現(xiàn)任何皮膚非特異性癥狀時，都應(yīng)引起注意，以利于及時就醫(yī)、診斷和處理。目前DDP-4（也稱T細(xì)胞表面抗原CD26）抑制劑相關(guān)BP的發(fā)病機制尚不明確，但一般認(rèn)為，抑制T細(xì)胞上DDP-4的表達可能會對免疫系統(tǒng)造成一定影響。小鼠模型研究顯示，抑制DPP-4可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞滲入皮膚［30］，而皮膚嗜酸性粒細(xì)胞浸潤是BP典型的組織病理學(xué)特征。另外，BP180作為一種BP自身抗原在BP發(fā)病過程中也起了重要作用，抗BP180抗體與BP180結(jié)合后，將激活補體，趨化炎癥細(xì)胞，釋放蛋白水解酶，從而引起皮膚水皰和大皰形成。DPP-4抑制劑通過對BP180生物活性或代謝的影響，可能會降低BP180的免疫耐受，進而易化免疫反應(yīng)，發(fā)展成BP［29］。針對DPP-4抑制劑相關(guān)BP，目前沒有可靠的預(yù)判指標(biāo)或方法。因此，一旦出現(xiàn)BP相關(guān)癥狀，需及時停藥，視病情嚴(yán)重情況采取不同處理措施。一般的處理包括保護創(chuàng)面、預(yù)防感染、保持創(chuàng)面干燥以及高蛋白飲食。輕度或局限性BP推薦外用糖皮質(zhì)激素（簡稱“激素”），同時聯(lián)合抗菌藥物和煙酰胺，不推薦全身用激素；泛發(fā)性BP推薦外用激素或（和）全身用激素，病情嚴(yán)重的可考慮使用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素等；頑固性的BP還可選擇靜注免疫球蛋白、血漿置換以及利妥昔單抗等生物制劑［31］。

除了BP，本研究還涉及1例BP引發(fā)的斑丘疹型藥疹，主要臨床表現(xiàn)為四肢和軀干瘙癢性紅色丘疹和直徑5 mm的斑塊，無水皰、無水腫性紅斑，且皮膚DIF為陰性，排除BP。斑丘疹型藥疹一般在接觸誘發(fā)因素后4～21 d出現(xiàn)［32］，但本研究案例在使用利格列汀2個月后才出現(xiàn)，可能的解釋有兩個：一是該病人因合并白塞氏病，在服用利格列汀的同時一直同服潑尼松，藥疹可能受到了潑尼松的抑制，直到激素減量后藥疹才出現(xiàn)；二可能是利格列汀誘發(fā)的斑丘疹型藥疹本身存在一個特殊的較長潛伏期。另外，有研究認(rèn)為基因HLA-DQB1*03：01在BP的發(fā)展中具有重要作用，因為該等位基因在近一半BP病人中被檢測到［33］。因此，該基因可能為預(yù)測DPP-4抑制劑誘發(fā)BP的風(fēng)險提供有用信息，對于攜帶該基因的病人，應(yīng)考慮盡量避免使用DPP-4抑制劑。

3.4利格列汀與肝功能損傷、急性胰腺炎本研究中涉及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)共4例，其中肝損傷2例，急性胰腺炎2例。利格列汀主要經(jīng)膽道途徑排泄，這可能是發(fā)生肝損傷的一個危險因素。2例肝損傷病人均恢復(fù)緩慢（>40 d），這可能與利格列汀具有很長的終末半衰期（>100 h）［34］相關(guān)。目前，利格列汀說明書尚無肝損傷相關(guān)風(fēng)險的提示，但鑒于西格列汀也被報道具有肝毒性［35-36］，這表明肝損傷可能是DPP-4抑制劑的一類效應(yīng)，加之利格列汀膽道排泄的特點，提示臨床有必要在用藥期間監(jiān)測病人肝功能，尤其在用藥前6個月。多項研究表明，DPP-4抑制劑會增加2型糖尿病病人急性胰腺炎的風(fēng)險［37-38］。同時，有研究指出，與無2型糖尿病的病人相比，2型糖尿病病人患急性胰腺炎的風(fēng)險要高出2～3倍［39］。本研究1例急性胰腺炎病人合并膽道結(jié)石，而膽道結(jié)石也是急性胰腺炎的危險因素之一，可誘發(fā)膽源性胰腺炎。因此，基于以上事實，對于病程長、高齡且合并膽道結(jié)石的糖尿病病人，應(yīng)謹(jǐn)慎使用利格列汀等DPP-4抑制劑，警惕急性胰腺炎的發(fā)生。

3.5利格列汀與急性腎功能損傷利格列汀極少經(jīng)腎排泄，通常不影響腎功能。一項納入133例重度腎功能不全［估算的腎小球濾過率（eGFR）<30mL·min?1·（1.73 m2）?1］病人的研究顯示，在原有降糖治療基礎(chǔ)上加入利格列汀或安慰劑治療52周后，發(fā)現(xiàn)兩組腎功能變化相似［40］。本研究出現(xiàn)急性腎功能損傷的病人，聯(lián)合用藥中包含賴諾普利，雖然不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價排除了賴諾普利的嫌疑（停用利格列汀后，賴諾普利繼續(xù)使用，腎功能未惡化），判斷利格列汀為最可能原因。但是，目前關(guān)于利格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）聯(lián)合用于慢性腎功能不全（CKD）病人的安全性尚不清楚。因此，建議當(dāng)利格列汀與ACEI聯(lián)合用于重度腎功能不全的糖尿病人時，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能和血壓。

4 小結(jié)

綜上所述，利格列汀作為一種新型獨特的DPP-4抑制劑，在臨床使用越來越廣泛［41］。與此同時，多種新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)。臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)加強對其不良反應(yīng)的認(rèn)識，注意監(jiān)測用藥風(fēng)險，尤其在用藥前6個月，對高齡、病程長、共病多以及聯(lián)合用藥種類多的糖尿病病人需重點關(guān)注。由于可納入的個案報道數(shù)量有限，本研究關(guān)于利格列汀致不良反應(yīng)的特點與規(guī)律，雖可為臨床提供警示和參考，但仍具有較大的局限性。需要更多的臨床試驗與研究，來進一步明晰利格列汀不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律、機制以及高風(fēng)險人群等，從而為該藥適用人群的選擇、不良反應(yīng)的監(jiān)測及治療、預(yù)后的判斷提供更可靠依據(jù)。