康復新液聯(lián)合雷貝拉唑治療咽喉反流40例療效分析

姚衛(wèi)格，舒繼紅，尤小麗，陳博

咽喉反流又可以稱為反流性咽喉炎，屬于胃食管反流病的一種食管外表現(xiàn)，其癥狀多變，常表現(xiàn)為咽喉部異物感，聲嘶或發(fā)音疲勞，反復或慢性咳嗽，頻繁清嗓，痰多或鼻涕倒流，口腔異味等，甚至少數(shù)病人可引起哮喘發(fā)作［1］。如今，人們因為生活及工作的壓力增大、飲食習慣的改變，咽喉反流的發(fā)病率呈上升趨勢［2］，故對于咽喉反流的治療應(yīng)采取積極的態(tài)度且有重要的臨床意義。咽喉反流目前尚無統(tǒng)一的治療方案，臨床上推薦常用的治療藥物是質(zhì)子泵抑制劑，療效有時不盡如人意，我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)對單純使用質(zhì)子泵抑制劑效果不好的病人加用促進黏膜修復的藥物（康復新液），取得了意想不到的效果，查閱相關(guān)文獻，佐證了我們的觀點［3］。本研究將聯(lián)合使用康復新液及雷貝拉唑與單獨使用雷貝拉唑兩種治療方法的效果進行對比，以期協(xié)助臨床用藥。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2020年8月至2021年3月期間在蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科門診就診的疑似咽喉反流病人，所有病人行電子喉鏡檢查，根據(jù)目前臨床上普遍使用的反流癥狀指數(shù)（re‐flux symptom index，RSI）量表［4］及反流體征評分（re‐flux finding score，RFS）量表［5］進行評分，符合RSI評分>13分、RFS評分>7分條件的病人，評估診斷為咽喉反流共82例。采用拋硬幣法隨機分為觀察組41例、對照組41例。納入標準：①同時符合RSI量表評分>13分、RFS量表評分>7分的病人；②年齡≥18歲；③病程≥3個月；④所有病人均可遵醫(yī)囑按時用藥，均自愿且簽署知情同意書。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②對研究藥物過敏者；③半年內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制劑者。剔除標準：①不能按時、按正確用法用量服藥的病人，未能按時復診的病人；②出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的病人，如肝、腎功能障礙，全血細胞減少，皮膚紅疹等。所有病人的電子喉鏡檢查均由同一位耳鼻喉科醫(yī)師操作，所有的RSI量表評分及RFS量表評分均由同樣兩位耳鼻喉科醫(yī)師評得。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2方法觀察組：早晚飯前30 min口服雷貝拉唑腸溶膠囊（麗珠集團麗珠制藥廠，批號H20041057，批次210606，規(guī)格為每片20 mg）1片/次，2次/日；飯后口服康復新液（昆明賽諾制藥有限公司，批號Z53020054，批次21110809，規(guī)格為每瓶100 mL）10毫升/次，3次/日，且服藥后至少30 min不喝水。對照組：僅早晚飯前30 min口服雷貝拉唑腸溶膠囊（麗珠集團麗珠制藥廠，批號H20041057，批次210606，規(guī)格為每片20 mg）1片/次，2次/日。

囑咐兩組病人減輕生活及工作壓力、放松情緒；采用同樣的飲食生活習慣：少喝咖啡、濃茶、碳酸飲料等，少吃蘿卜、韭菜等產(chǎn)氣的食物，少吃脂肪、巧克力、夜宵等；忌煙、酒，避免睡前進食和餐后3 h內(nèi)臥床，睡眠時取頭高腳低臥位（墊高床頭約15 cm）［6］。

1.3療效評估標準兩組連續(xù)用藥8周，分別在用藥4周、8周后進行療效評估，根據(jù)《咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識（2015年）》［7］療效評估標準，采用RSI量表及RFS量表評分。①顯效：咽喉反流癥狀基本消失，RSI評分≤13分；電子喉鏡下見咽喉部體征明顯改善，RFS評分≤7分。②有效：咽喉反流癥狀改善50%以上，RSI評分降低，但RSI評分>13分；電子喉鏡下見咽喉部體征較前減輕，RFS評分下降，但RFS評分>7分。③無效：咽喉反流癥狀無好轉(zhuǎn)或略好轉(zhuǎn)，RSI評分無降低；電子喉鏡下見咽喉部體征未減輕，RFS評分無降低?？傆行?顯效率+有效率。

1.4統(tǒng)計學方法使用SPSS26.0軟件統(tǒng)計。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以±s表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。比較計數(shù)資料采用χ2檢驗，以百分率（%）表示，兩組等級數(shù)據(jù)的比較采用秩和檢驗的方法。P<0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1觀察組與對照組的一般情況觀察組在治療過程中未按時來門診復查病人1例，予剔除，有效病例共40例。對照組無剔除病例，有效病例共41例。兩組的一般情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組咽喉反流一般情況對比

2.2觀察組與對照組的癥狀改善比較單獨比較兩組患者的癥狀改善，兩組分別于用藥4周、8周后進行RSI評分，觀察組的RSI評分改善均優(yōu)于對照組（P<0.05），見表2。

表2 用藥4周及8周后兩組咽喉反流癥狀改善比較

2.3觀察組與對照組的體征改善比較單獨比較兩組患者的體征改善，兩組分別于用藥4周及8周后進行電子喉鏡檢查，行RFS量表評分，觀察組的RFS評分改善均優(yōu)于對照組（P<0.05），見表3。

表3 用藥4周及8周后兩組咽喉反流體征改善比較

2.4觀察組與對照組臨床療效對照病人的癥狀與體征同時改善達到有效或顯效才認為治療結(jié)果有效或顯效。連續(xù)用藥4周、8周后觀察組總的臨床療效均優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

表4 用藥4周及8周后兩組咽喉反流臨床療效對照

3 討論

咽喉反流是多種因素及機制共同作用的結(jié)果，其病理生理機制不同于普通咽炎及胃食管反流病，其發(fā)病機制目前仍存在爭議，被國內(nèi)外學者所認可的主要病理機制有以下兩種：①反流機制：具有清酸作用的食管運動功能變差、食管黏膜阻力降低、食管上括約肌和食管下括約肌松弛，這些防止胃內(nèi)容物反流的屏障受損都會導致胃內(nèi)容物反流直接刺激咽喉部黏膜，與食管黏膜相比，咽喉部黏膜缺乏食管黏膜表面的抗酸保護機制，從而更易受到胃反流物的侵襲，即便是短時間的接觸，咽喉部黏膜也會被損傷，造成咽喉部感覺不適［8-9］；②反射機制：在咽喉部黏膜沒有受到刺激的情況下，食管遠端酸化可以通過迷走神經(jīng)介導的反射誘發(fā)咽喉部產(chǎn)生一系列的不適癥狀，如咽部異物感、咳嗽、痰多、呼吸不暢、吞咽不適等［8-9］。在認識疾病的早期，咽喉部24 h pH監(jiān)測被部分研究者認為是診斷咽喉反流的“金標準”，但該項檢查不僅操作復雜、價格昂貴、檢查時間長（24 h）、創(chuàng)傷性大、多數(shù)病人不能接受，難以在臨床推廣，而且其監(jiān)測結(jié)果易受探頭位置不準確等因素影響，從而出現(xiàn)假陰性或者假陽性，故其監(jiān)測結(jié)果也并不完全準確［10］。Horvath等［11］教授制定的RSI評分及RFS評分具有良好的信度及效度，并在國內(nèi)外得到了廣泛認可，可以通過滿足RSI評分>13分和/或RFS評分>7分初步診斷咽喉反流，本研究納入的病例同時滿足以上兩個條件，以期納入的病例具有更典型的代表性及準確性。

目前，國際上推薦的治療咽喉反流的一線用藥是質(zhì)子泵抑制劑，T?rüner等［12］研究表明單獨使用雷貝拉唑治療咽喉反流可控制病人胃內(nèi)pH在大于4的水平持續(xù)約14 h，當胃內(nèi)pH大于4時，即使發(fā)生反流，其酸性物質(zhì)也不會對咽喉部黏膜產(chǎn)生多大損傷，故雷貝拉唑是治療咽喉反流最有效的藥物之一。因此本研究采用雷貝拉唑作為治療咽喉反流的基礎(chǔ)藥物，其單獨使用的總有效率在8周療程結(jié)束后可達到63.4%，這與其他研究者單獨使用質(zhì)子泵抑制劑治療咽喉反流的有效率相近［13］。雷貝拉唑是第2代質(zhì)子泵抑制劑，通過抑制胃黏膜細胞內(nèi)H+-K+/ATP酶的活性，減少胃黏膜細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量，從而抑制胃酸分泌［14］。雷貝拉唑與奧美拉唑等第1代質(zhì)子泵抑制劑相比，選擇性更高、不良反應(yīng)更小、起效速度更快、作用時間更長，且其生物利用度不易被食物或其他藥物影響［15］。用藥時間及進食對膠囊型雷貝拉唑在體內(nèi)的吸收影響較小，空腹或餐后給藥均能快速起效達到所需的血藥濃度［16-17］，故本研究選用膠囊型雷貝拉唑，并囑病人在空腹條件下進行服用，以期達到更高的生物利用度，因為空腹服用不會受到食物干擾，能夠使其更好地接觸胃黏膜，可以在胃酸分泌前抑制其分泌［16-17］，且此種給藥方式也更有利于治療的進行。

質(zhì)子泵抑制劑可以減少胃酸分泌，從而減少酸性物質(zhì)對咽喉部黏膜的損傷，但不能減輕胃蛋白酶等非酸性物質(zhì)對咽喉部黏膜的損傷［18］，故單純抑酸治療并不能完全緩解咽喉反流的癥狀，需要結(jié)合促進黏膜修復的藥物，促進咽喉部黏膜恢復。本研究中使用的康復新液是一種從美洲大蠊中提取原料的中成藥制劑，已在臨床應(yīng)用多年，主要用于燒傷、燙傷、消化性潰瘍和黏膜損傷，這些臨床應(yīng)用證明康復新液對促進黏膜修復、改善微循環(huán)有一定的作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)康復新液的有效成分為肽類、多元醇類、黏糖氨酸等［19］。肽類與多元醇類能夠通過增加CD34表達有效促進表皮細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子和表皮生長因子，血管內(nèi)皮生長因子是具有高度活性和高度特異性的血管生成因子，它能夠促進肉芽組織中血管內(nèi)皮細胞的增殖、加速肉芽組織中新生毛細血管的生成，從而加快創(chuàng)面愈合過程中表皮生長和肉芽組織成熟［20］；黏糖氨酸能夠有效激活創(chuàng)面的細胞免疫，通過下調(diào)CD4+T細胞活性，降低CD4+/CD8+比值，調(diào)節(jié)血清中促炎和抗炎因子的平衡，增加抗炎因子的分泌，如白三烯、前列腺素、干擾素等，減少促炎因子分泌，如白細胞介素-1β、髓過氧化物酶、腫瘤壞死因子-α、細胞間黏附分子-1，從而抑制炎癥，促進黏膜的修復［21］。Tian等［22］通過對白細胞介素-1β誘導產(chǎn)生胃潰瘍的大鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)康復新液可能通過抑制p38/NF-κB通路激活從而減少胃酸分泌，產(chǎn)生對胃黏膜的保護作用。從表2，3我們可以看出，在連續(xù)用藥4周及8周后，觀察組癥狀改善的總有效率可達到75.0%、92.5%，體征改善的總有效率可達到70.0%、90.0%，明顯高于對照組癥狀改善的總有效率46.3%、73.2%與體征改善的總有效率43.9%、65.9%，說明康復新液對于咽喉反流的癥狀及體征均有明顯的改善。從表4我們可以看出，觀察組用藥4周及8周后的總有效率為65.0%、87.5%，對照組用藥4周及8周后的總有效率為39.0%、63.4%。不管是觀察組還是對照組，8周用藥治療效果均好于各自4周用藥的治療效果，正如咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識所指出的一樣，咽喉反流需積極且長期的治療，足量、足療程的用藥對于咽喉反流的治療十分重要［7］。此外，情緒心理因素可以誘發(fā)咽喉反流的發(fā)生發(fā)展，可能會對咽喉反流治療產(chǎn)生一定的影響，本研究采用隨機分組的方法，避免了情緒心理因素對兩組病人治療結(jié)果評定的差異，故對本研究的結(jié)論不產(chǎn)生影響。

綜上所述，康復新液具有促進黏膜修復、抑制胃酸分泌、改善局部血液循環(huán)等作用，在聯(lián)合治療咽喉反流方面具有較好的臨床效果，可與雷貝拉唑聯(lián)合使用在臨床上用于治療咽喉反流。本次研究尚有一些疑問有待進一步探討，如康復新液和咽喉部黏膜接觸時間長短與治療效果的關(guān)系，有研究表面康復新液用多次含漱的用藥方法并保持30 min內(nèi)不喝水有更好的治療效果［23］。本研究要求病人飯后服用康復新液，并且服藥后至少30 min不喝水，以期康復新液盡可能長時間附著在咽喉部黏膜上，與咽喉部黏膜有一定接觸時間，達到更好的治療效果。