初診時(shí)伴嗜酸粒細(xì)胞增多的外周T細(xì)胞淋巴瘤15例

宋明月，劉沁華，丁剛，吳燕明

外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）是一組高度異質(zhì)性來源于成熟T細(xì)胞的惡性增殖性腫瘤，其發(fā)病率較低，初診時(shí)伴嗜酸粒細(xì)胞（EOS）異常增多的PTCL更為罕見，極易誤診和漏診而延誤病情?，F(xiàn)報(bào)告1例初診時(shí)伴EOS增多的PTCL的臨床資料，并匯總分析近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)的病案報(bào)道，以提高病理及臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，有助于疾病早期診治。病人或其近親屬已簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1 資料與方法

1.1一般資料（1）病史回顧：男，70歲，因“消瘦伴雙足感覺異常5月余，加重1月”入院。病人2018年2月份自覺體重有所下降伴雙足麻木感，就診于含山縣人民醫(yī)院，查血常規(guī)示EOS增多，未予處理。2018年6月份上述癥狀進(jìn)行性加重，于2018年7月26日就診安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，擬“EOS增多待查”收住入院。既往有高血壓病史十余年，有血吸蟲感染史。查體：雙側(cè)頸部、腋下及腹股溝區(qū)可捫及多枚腫大淋巴結(jié)，大小約2 cm×2 cm，質(zhì)韌，活動(dòng)度尚可，壓痛（?）；心肺查體（?）；肝肋下未及，脾肋下三橫指，移動(dòng)性濁音（?），余無陽(yáng)性體征。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)34.14×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.037，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.886，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)30.25×109/L，紅細(xì)胞3.90×1012/L，血紅蛋白118 g/L，血小板60×109/L；乳酸脫氫酶452 U/L；總免疫球蛋白E（IgE）151 IU/L；鐵蛋白230.10μg/L；紅細(xì)胞沉降率40 mm/h；β2微球蛋白3.94 mg/L；血吸蟲蟲卵檢測(cè)陰性；免疫球蛋白+補(bǔ)體、抗核抗體全套、風(fēng)濕三項(xiàng)未見異常；骨髓穿刺檢查提示骨髓增生活躍，以成熟EOS增生為主；骨髓染色體檢查未見異常；骨髓融合基因PDGFRA、PDGFRB、FGFR1檢測(cè)未見異常。（3）醫(yī)技及病理報(bào)告：淺表淋巴結(jié)及腹部B超示：①肝臟彌漫性病變（肝硬化），脾腫大，脾門靜脈增寬；②腹腔、雙側(cè)腹股溝、腋窩及頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大。該院右腹股溝區(qū)淋巴結(jié)活切病理提示反應(yīng)性增生；皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院左鎖骨上淋巴結(jié)病理見圖1：鏡檢可見破碎的淋巴組織，部分區(qū)域見淋巴結(jié)被膜，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，由小到中等以及較大的淋巴細(xì)胞組成，其核不規(guī)則、扭曲，部分可見核仁，核分裂象易見；背景中有較多的薄壁血管及少量的上皮樣血管；免疫組織化學(xué)標(biāo)記結(jié)果：細(xì)胞角蛋白AE1/AE3（?）、上皮膜抗原（EMA）（?）；配對(duì)盒子基因5（Pax-5）、人白細(xì)胞分化抗原20（CD20）與CD79α顯示B細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)低于CD3和CD43陽(yáng)性的T細(xì)胞數(shù)；CD5（?）、CD30（?）、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）（?）、B淋巴細(xì)胞瘤-6基因（Bcl-6）（?）、CD10（?）、多發(fā)性骨髓瘤基因1（MUM-1）（+）、癌基因C-myc：60%（+）、Perforin（?）、T細(xì)胞內(nèi)抗原1（TIA-1）（+）、CD56（?）、CD8與CD4陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)大致相等，細(xì)胞核相關(guān)抗原Ki-67：80%（+）；顯色原位雜交（CISH）EBER（?）；結(jié)合形態(tài)學(xué)，考慮為外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）。（4）治療經(jīng)過：治療上予以予糖皮質(zhì)激素、干擾素、羥基脲降EOS，復(fù)查EOS較前下降，但腹腔出現(xiàn)大量積液，淋巴結(jié)較前增大。予以腹腔穿刺抽液送檢，提示腹水性質(zhì)為滲出液，腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見核異型細(xì)胞。后為求進(jìn)一步診治就診于皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，行左鎖骨上淋巴結(jié)活檢，明確診斷為PTCL。征得病人及近親屬同意后行EPOCH（依托泊苷注射劑0.05 g d1～d4，多柔比星8 mg d1～d4，長(zhǎng)春地辛0.7 mg d1～d4，環(huán)磷酰胺1.2 g d5，甲潑尼龍80 mg d1～d5）方案化療，化療d4出現(xiàn)神志模糊，血氧飽和度、血壓持續(xù)性下降，胸腹部及上肢皮膚多發(fā)瘀點(diǎn)瘀斑，予以暫?；煟?jīng)口氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣，深靜脈穿刺，持續(xù)血管活性藥物泵入維持循環(huán)。但搶救無效死亡。

圖1 左鎖骨上淋巴結(jié)病理HE染色：A為×100；B為×400

1.2材料與方法

1.2.1病例資料 檢索2015年5月至2020年5月中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，分別以“嗜酸粒細(xì)胞”和“T細(xì)胞淋巴瘤”，“嗜酸粒細(xì)胞”和“外周T細(xì)胞淋巴瘤”，“嗜酸粒細(xì)胞增多”和“外周T細(xì)胞淋巴瘤”，“Eosinophilia”AND“T-cell lymphoma”，“Eosinophils”AND“T-cell lymphoma”為關(guān)鍵詞搜索文獻(xiàn)，共檢索到伴EOS增多的PTCL相關(guān)的文獻(xiàn)2篇［1-2］（14例病人），結(jié)合該院診斷的1例，共計(jì)15例。

1.2.2研究方法 對(duì)15例病人性別、年齡、結(jié)外侵犯部位、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、EOS計(jì)數(shù)、Ann Arbor分期、國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分、治療方案、生存時(shí)間等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討伴EOS增多的PTCL病人臨床特點(diǎn)、預(yù)后及治療方案的選擇。

1.2.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 通過詢問病史和病原學(xué)、血清學(xué)、免疫學(xué)檢查，15例病人已排除寄生蟲感染、過敏性疾病、血管炎、惡性腫瘤等導(dǎo)致的繼發(fā)性EOS增多癥；同時(shí)通過骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫分型、染色體、融合基因檢查排除了克隆性EOS導(dǎo)致的原發(fā)性EOS增多癥。診斷均符合2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）造血和淋巴系統(tǒng)腫瘤診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)；臨床分期按照Ann Arbor-Cotswolds分期標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)后評(píng)估按IPI分組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0軟件分析。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）表示，即M（P25，P75）表示，使用秩和檢驗(yàn)比較。采用Kaplan-Meier生存曲線與log-rank檢測(cè)比較組間生存率之間的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床特征15例病人中男10例（62.67%），女5例（33.33%），發(fā)病年齡（56±15）歲，范圍為18～76歲；按Ann Arbor-Cotswolds分期標(biāo)準(zhǔn)劃分，Ⅲ期8例（53.33%），Ⅳ期7例（46.67%）；按IPI評(píng)分劃分，低危（0～1分）1例，低中危（2分）4例，高中危（3分）6例，高危（4～5分）4例；伴有B癥狀的有6例（40.00%）；14例（93.33%）病人有結(jié)外組織或器官受侵犯。

2.2實(shí)驗(yàn)室結(jié)果15例初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)為10.81（7.60，15.47）×109/L，EOS計(jì)數(shù)為1.47（0.66，2.93）×109/L，EOS%為18.96（7.23，32.74）；10例（66.67%）EOS計(jì)數(shù)>1.0×109/L。其中有1例病人失訪，剩下14例病人總生存時(shí)間為10.50（7.50，26.37）個(gè)月。

2.3不同治療方案對(duì)總生存時(shí)間影響15例病人中有12例接受一線或二線方案化療，總生存時(shí)間為10.00（6.50，32.13）個(gè)月；2例病人予以對(duì)癥治療（包括羥基脲、干擾素及地塞米松），總生存時(shí)間分別為11.00個(gè)月，14.00個(gè)月；1例病人失訪。12例接受化療的病人中10例病人行一線方案治療，總生存時(shí)間為10.00（7.50，26.37）個(gè)月，包括5例CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松），4例ECHOP（依托泊苷+CHOP），1例Hyper-CVAD（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、地塞米松）；2例病人接受了二線GDP方案化療，總生存時(shí)間分別為2.50個(gè)月，50.00個(gè)月?；熃M和對(duì)癥治療組總生存時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=?0.37，P=0.791），一線方案化療組與二線方案化療組總生存時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=?0.86，P=0.389）。一線方案化療組1年生存率（40%）與二線方案化療組1年生存率（50%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rankχ2=0.03，P=0.871）。

3 討論

PTCL是一組侵襲性較強(qiáng)的淋巴瘤，根據(jù)2016年WHO造血和淋巴系統(tǒng)腫瘤診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，其分為多個(gè)病理亞型：包括PTCL-NOS，ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK+ALCL），ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK?ALCL），血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL），單形性上皮性T細(xì)胞淋巴瘤（MEI‐TL），腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤（EATL），濾泡性T細(xì)胞淋巴瘤等［3］。其中PTCL-NOS在PTCL中發(fā)病率最高，其侵襲性較強(qiáng)，化療緩解率低，復(fù)發(fā)率及病死率均較高［4］，其常見臨床表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大、結(jié)外受累、B癥狀，部分可有皮膚瘙癢和EOS增多。

EOS來源于骨髓前體細(xì)胞，其產(chǎn)生、分化、成熟過程需要一些細(xì)胞生長(zhǎng)因子，包括白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-3（IL-3）、白細(xì)胞介素-5（IL-5）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）［5-9］。早在1993年Samoszuk等［8］用PCR檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)3例PT‐CL病人體內(nèi)均存在IL-5 mRNA擴(kuò)增產(chǎn)物，因此Sa‐moszuk等推測(cè)PTCL伴有EOS增多是由于IL-5基因異常表達(dá)。1996年Kopf等［9］發(fā)現(xiàn)PTCL或具有異常表型的T細(xì)胞淋巴群均可分泌大量Th2型細(xì)胞因子，包括GM-CSF、IL-5，這些細(xì)胞因子可激活EOS，活化的EOS可產(chǎn)生大量的IL-5、IL-3、GM-CSF，這些細(xì)胞因子可正反饋激活EOS，導(dǎo)致EOS不斷升高。近年來隨著檢測(cè)方法的不斷改進(jìn)和檢測(cè)技術(shù)的提高，越來越多的臨床及實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)證實(shí)T細(xì)胞淋巴瘤或具有異常表型的T細(xì)胞淋巴群可分泌大量GMCSF、IL-3、IL-5，導(dǎo)致外周血EOS異常增多［10-11］。

導(dǎo)致EOS增多的病因復(fù)雜多樣，可為家族性遺傳病，也可起源于血液系統(tǒng)腫瘤的惡性克隆，如B細(xì)胞和（或）T細(xì)胞淋巴瘤、嗜酸性粒細(xì)胞白血病，而初診時(shí)伴EOS異常增多的T細(xì)胞淋巴瘤較為罕見。本團(tuán)隊(duì)搜索了近5年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外均少有報(bào)道。2015年王偉華等［1］報(bào)道了以EOS性肺炎為首發(fā)表現(xiàn)的腸道T細(xì)胞淋巴瘤1例。2019年徐倩文等［2］對(duì)2012—2017年至鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的13例初診時(shí)伴有EOS增多的T細(xì)胞淋巴瘤病人進(jìn)行了回顧性分析。

Utsunomiya等［12］對(duì)158例伴EOS增多的PTCL病人分析發(fā)現(xiàn)，該類腫瘤病人常伴發(fā)多個(gè)高危因素，從而得出伴EOS增多是一個(gè)顯著的獨(dú)立預(yù)后不良因素。本研究通過分析15例伴EOS增多的PTCL病人的臨床資料，發(fā)現(xiàn)伴EOS增多的PTCL病人臨床上較為罕見，臨床表現(xiàn)無特異性，且部分病人早期病理檢查可能無異常，故極易誤診和漏診，臨床上可能需要多次活檢病理檢查才能證實(shí)。此類腫瘤病人高齡者多見，發(fā)病初期Ann Arbor分期即為晚期，大部分病人存在多個(gè)結(jié)外組織或器官侵犯，常伴血清乳酸脫氫酶、β2微球蛋白異常升高，IPI評(píng)分高，多伴有B癥狀?？梢姲橛蠩OS增多的T細(xì)胞淋巴瘤病人存在多個(gè)預(yù)后不良因素，腫瘤惡性程度高，進(jìn)展迅速，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。

目前PTCL的一線治療方案仍推薦以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，如CHOP、ECHOP及Hy‐per-CVAD［13-14］。但Vose等［15］研究小組發(fā)現(xiàn)，不含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案與以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案相比，兩組病人總生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Avilés等［16］通過CMED（環(huán)磷酰胺、依托泊苷、甲氨蝶呤、地塞米松）方案化療與CHOP方案的臨床對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)CMED方案毒性輕微、病人耐受性好，遠(yuǎn)期生存率甚至高于CHOP方案。徐倩文等［2］回顧性分析了13例初診時(shí)伴有EOS增多的T細(xì)胞淋巴瘤，其中采用一線方案化療的10例病人1年的總生存率僅有23.3%。可見以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的CHOP、CHOEP及Hyper-CVAD化療方案并非PT‐CL的最佳選擇。自體干細(xì)胞移植（ASCT）作為PT‐CL的挽救治療療效已得到認(rèn)可，但作為PTCL一線治療的研究尚不多。Wilhelm等［17］報(bào)道的53例T細(xì)胞淋巴瘤病人常規(guī)化療后以ASCT作為鞏固治療，1年總生存率達(dá)68%。Casulo等［18］發(fā)現(xiàn)經(jīng)過一線治療方案誘導(dǎo)緩解或部分緩解后及時(shí)行自體造血干細(xì)胞移植的PTCL病人3年生存率明顯提高。其他中心研究［19］結(jié)果與上述類似。可見ASCT作為PTCL誘導(dǎo)緩解后的鞏固治療可大幅度提高病人的生存率，相較于單純化療療效更佳。隨著對(duì)PTCL發(fā)病機(jī)制的深入研究，目前各類新藥陸續(xù)上市，如何合理應(yīng)用新藥治療PTCL，有待于更深入探討。