終末期肝病合并血流感染病人預(yù)后影響因素

陳賀，鄔海燕，傅涓涓，李麗，楊廣德，潘修成

終末期肝病指各種慢性肝損傷所致的肝病晚期階段，以肝細(xì)胞功能不能滿足生理需求為特征。感染可誘發(fā)、加重終末期肝病，也是其常見并發(fā)癥之一［1-3］。研究表明，細(xì)菌感染是慢性肝病進(jìn)展為終末期肝病的主要誘因，終末期肝病也往往并發(fā)細(xì)菌感染［4］，終末期肝病合并細(xì)菌感染率達(dá)50%～90%［5］。細(xì)菌感染可出現(xiàn)在肝硬化病人病程各個(gè)階段，現(xiàn)有研究結(jié)果表明有4%～21%的肝硬化病人合并血流感染，是非肝硬化病人的10倍［6］，住院肝硬化病人發(fā)生血流感染比例達(dá)4%～70%［7］，其發(fā)生率隨肝病嚴(yán)重程度增加而增加。感染是終末期肝病預(yù)后的重要影響因素，終末期肝病病人感染相關(guān)的病死率極高，入院后30 d內(nèi)接近30%，1年內(nèi)近66%［8］。近年來有關(guān)終末期肝病合并血流感染病人治療效果不佳的危險(xiǎn)因素相關(guān)研究較少。本研究通過回顧性分析139例終末期肝病合并血流感染病人的臨床資料，分析其治療效果的危險(xiǎn)因素，為臨床診治提供更好的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性選取2013年1月至2018年8月期間就診徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的終末期肝病合并血流感染病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷終末期肝病明確①慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭：參照《肝衰竭診治指南（2018年版）》［9］；②肝硬化失代償：參見《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［10］。（2）血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：①畏寒、發(fā)熱；②不明原因急性發(fā)熱或局部病灶經(jīng)抗菌藥物治療無(wú)效；③中毒性休克；④外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高或明顯減少；⑤血雙側(cè)雙瓶血培養(yǎng)檢驗(yàn)出同一種細(xì)菌或骨髓培養(yǎng)細(xì)菌陽(yáng)性；具備前4項(xiàng)中的一項(xiàng)加上第5項(xiàng)即可診斷血流感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重的心、腦、腎等重要臟器疾病或血液系統(tǒng)疾??；（2）惡性腫瘤；（3）妊娠期婦女；（4）資料不完整；（5）年齡<18歲。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或其近親屬已知情同意。

1.2觀察指標(biāo)病人性別、年齡、住院時(shí)間、24 h內(nèi)體溫變化、感染類型、入院前后并發(fā)癥，入院時(shí)血常規(guī)、生化、凝血功能及血培養(yǎng)結(jié)果等。

1.3預(yù)后判斷根據(jù)治療后效果分為治療有效組和治療無(wú)效組，治療效果有效的判定標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足以下情況：感染癥狀消失、炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常、復(fù)查血培養(yǎng)結(jié)果陰性、肝功能好轉(zhuǎn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)K-S正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用二元logistic回歸分析。以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況及病原學(xué)結(jié)果

2.1.1一般情況 最終納入終末期肝病合并血流感染病人共139例，一般情況見表1。

2.1.2病原學(xué)結(jié)果 139例病人共分離出148株病原株，混合感染7例，未分離出真菌。單一感染革蘭陰性菌共89株（60.1%），主要為大腸埃希菌51株（34.5%），肺炎克雷伯桿菌19株（12.8%），超廣譜β內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性菌（ESBLs+）24株（49.0%），超廣譜β內(nèi)酰胺酶陰性菌（ESBLs-）25株（51.0%），耐碳青霉烯腸桿菌（CRE）3株（3.4%）。革蘭陽(yáng)性菌共59株（39.9%），主要為凝固酶陰性葡萄球菌36株（24.3%），金黃色葡萄球菌9株（6.1%），其中耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）19株（32.2%），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）3株（5.1%）。多重耐藥菌（MDR）共74株（50.0%）。

2.2終末期肝病合并血流感染治療效果的單因素分析單因素分析提示，兩組病人在住院天數(shù)、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分、MELD評(píng)分結(jié)合血清鈉濃度（MELD-Na評(píng)分）、有無(wú)肝衰竭、24 h內(nèi)體溫改善（24 h內(nèi)體溫降至正?；蛘唧w溫高峰降低超過0.5℃）情況、是否并發(fā)肝腎綜合征及感染性休克的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 終末期肝病合并血流感染139例一般情況及治療效果的單因素分析

2.3終末期肝病合并血流感病人治療效果的多因素分析將單因素分析中P<0.1的指標(biāo)納入二元lo‐gistic回歸分析。肝衰竭、既往有腹膜炎病史、24 h內(nèi)體溫未改善、高M(jìn)ELD-Na評(píng)分是終末期肝病合并血流感染病人治療無(wú)效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 終末期肝病合并血流感染病人治療效果的多因素分析

3 討論

血流感染發(fā)生率隨肝病嚴(yán)重程度遞增，失代償肝硬化病人血流感染發(fā)生率顯著高于代償期肝硬化病人［7］。研究表明肝硬化合并血流感染病人病死率在25%～58%［11-12］，終末期肝病病人一旦發(fā)生血流感染，容易進(jìn)展為膿毒血癥，預(yù)后極差［2］。

本研究中，終末期肝病合并血流感染病原菌以革蘭陰性菌為主，與既往研究結(jié)果一致［13-16］。ES‐BLs+占49.0%，與魏磊等［17］的研究結(jié)果大致相同，高于Xie等［16］、Bartoletti等［18］的相關(guān)研究結(jié)果，目前終末期肝病合并血流感染病原菌中ESBLs+檢出率呈增加趨勢(shì)［16，18］。本研究中終末期肝病合并血流感染病人的MDR檢出率為50.0%。其他國(guó)家及地區(qū)的相關(guān)報(bào)道表明，肝硬化合并感染病人中MDR感染呈上升趨勢(shì)，尤其是亞洲地區(qū)［19］；因此對(duì)于終末期肝病合并感染病人，應(yīng)該警惕ESBLs+及MDR感染。

終末期肝病合并血流感染病人的預(yù)后受眾多因素影響。本研究條件下，終末期肝病合并血流感染病人的臨床治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為：肝衰竭、既往有腹膜炎病史、入院24 h內(nèi)體溫未改善以及病人入院時(shí)高M(jìn)ELD-Na評(píng)分。既往有研究表明肝衰竭病人治療期間發(fā)生院內(nèi)感染以肺部感染為主，其次為腹腔感染及血流感染，其中血液感染病死率最高［20］。終末期肝病合并血流感染病人的治療效果和病人的肝病嚴(yán)重程度有關(guān)，對(duì)于發(fā)生血流感染的肝病病人，肝衰竭病人的臨床治療效果比肝硬化病人的差［9］。本研究中肝衰竭是終末期肝病合并血流感染治療效果不佳的獨(dú)立影響因素，與以上文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。SBP最常見于失代償肝硬化病人，胃腸道內(nèi)菌群失調(diào)，細(xì)菌通過微小缺損的腸黏膜或腸淋巴管進(jìn)入腹腔，可進(jìn)一步加劇肝功能損害，誘發(fā)肝性腦病和肝腎綜合征，甚至出現(xiàn)休克等，預(yù)后不佳。本研究中存在腹膜炎病史是終末期肝病合并血流感染的治療效果不佳的獨(dú)立影響因素，Bartoletti等［6］學(xué)者通過回顧性分析162例肝硬化合并血流感染病人的臨床特征，發(fā)現(xiàn)肝硬化病人自發(fā)性腹膜炎來源的血流感染是病人30 d病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，另有文獻(xiàn)表明在肝硬化合并血流感染病人中，自發(fā)性腹膜炎繼發(fā)的血流感染病人更容易發(fā)生多重耐藥菌感染［12］，而且SBP的反復(fù)發(fā)作，也是臨床一大難題，有研究顯示有SBP病史病人1年內(nèi)復(fù)發(fā)率可高達(dá)約70%［21］，這也解釋了既往有腹膜炎病史的終末期肝病合并血流感染病人往往治療效果不佳。

肝硬化病人出現(xiàn)血流感染時(shí)，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療可以改善肝硬化合并血流感染病人的臨床結(jié)局［18］。本研究多因素分析結(jié)果顯示，24 h體溫是否改善是病人臨床治療效果的獨(dú)立影響因素之一，臨床上體溫變化是判斷抗感染治療效果的指標(biāo)，因此我們認(rèn)為24 h能否有效控制感染是影響終末期肝病合并血流感染病人治療效果的影響因素。及時(shí)有效的抗感染治療可以降低高溫峰值及改善病人預(yù)后［18］，預(yù)防性抗感染治療不能改善病人的臨床結(jié)局及預(yù)后［22］，因此對(duì)終末期肝病合并血流感染病人提倡盡早有效抗感染治療，但對(duì)尚無(wú)感染證據(jù)的病人不建議預(yù)防性抗感染治療。MELD-Na評(píng)分以納入血鈉、血清膽紅素、肌酐、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）4個(gè)客觀指標(biāo)為依據(jù)，已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估肝硬化失代償病人病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，研究證明MELD-Na評(píng)分可以有效地評(píng)估終末期肝病病人的預(yù)后，且優(yōu)于Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分［23］。既往已有研究證實(shí)MELD-Na評(píng)分是肝硬化合并細(xì)菌感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一［24］，但極少文獻(xiàn)評(píng)估MELD-Na評(píng)分對(duì)終末期肝病合并血流感染病人治療效果的預(yù)測(cè)作用。本研究條件下，MELD-Na評(píng)分是終末期肝病合并血流感染臨床治療效果的獨(dú)立影響因素之一，MELD-Na每增加1分，治療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)增加1.039倍［OR=1.039，95%CI：（1.077，1.072）］。因此，終末期肝病合并血流感染病人需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血鈉水平、評(píng)估MELD-Na評(píng)分。

遺憾的是，本研究樣本量較少且未對(duì)該類病人進(jìn)行中長(zhǎng)期隨訪，部分研究結(jié)果可能與其他研究不同，未來需要多中心、大樣本及長(zhǎng)時(shí)間的隨訪去進(jìn)一步探究這類病人中長(zhǎng)期的臨床結(jié)局及其相關(guān)影響因素。

綜上，肝衰竭、既往有腹膜炎病史、24 h內(nèi)體溫未改善、高M(jìn)ELD-Na評(píng)分是終末期肝病合并血流感染病人臨床治療無(wú)效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床實(shí)踐中應(yīng)重視對(duì)肝衰竭病人的診治，積極完善病原學(xué)監(jiān)測(cè)，盡早合理使用抗生素，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及評(píng)估MEIL-Na評(píng)分。