纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療糖尿病腎病患者的療效及對血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平的影響

姜颯　祝明偉　劉香云

【摘要】目的探究纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液餐前皮下注射治療糖尿病腎?。―N）患者的療效。方法前瞻性選取116例DN患者（2020年1月～2021年2月）作為研究對象，按照抽簽法分為觀察組（n=58）和對照組（n=58），對照組采用門冬胰島素30注射液治療，觀察組采用纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療。比較兩組療效、治療前后腎功能[尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿白蛋白排泄率（UAER）]、炎癥因子水平[單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子165（VEGF165）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果觀察組總有效率為91.38%，高于對照組的79.31%（P<0.05）;治療后觀察組UAER、Scr、BUN水平低于對照組（P<0.001），血清MCP-1、IL-6、TNF-α水平低于對照組（P<0.001），血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平低于對照組（P<0.001）;兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療DN效果顯著，可通過調(diào)節(jié)血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平改善腎功能，減輕機體炎癥反應(yīng)，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】纈沙坦;門冬胰島素30注射液;糖尿病腎病;IGF-1;VEGF165;HMGB1

中圖分類號：R587.2文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.05.008

Efficacy of valsartan combined with insulin aspart 30 injection in the treatment of diabetic

nephropathy and its effect on serum levels of IGF-1， VEGF165 and HMGB1

JIANG Sa， ZHU Mingwei， LIU Xiangyun

（Department of Nephrology， Nanshi Hospital of Nanyang， Nanyang 473000， Henan， China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of preprandial subcutaneous injection of valsartan combined with insulin aspart 30 injection in the treatment of diabetic nephropathy （DN）. MethodsA total of 116 patients with DN （from January 2020 to February 2021） were prospectively selected as research subjects. They were divided into observation group （n=58） and control group （n=58） according to random drawing. The control group were treated with insulin aspart 30 injection， and the observation group were treated with insulin aspart 30 injection combined with valsartan. And then， the therapeutic effects as well as renal functions （blood urea nitrogen [BUN]， serum creatinine [Scr]， urinary albumin excretion rate [UAER]）， inflammatory cytokines（monocyte chemotactic protein 1 [MCP-1]， interleukin-6[IL-6]， tumor necrosis factor-alpha[TNF-α]）， serum insulin-like growth factor 1 （IGF-1）， vascular endothelial growth factor 165 （VEGF165）， high mobility group box 1 protein（HMGB1） levels and the incidence of adverse reactions before and after treatment were compared between the two groups. ResultsThe total effective rate in the observation group was 91.38%， higher than that in the control group （79.31%） （P<0.05）. After treatment， the levels of UAER， Scr， and BUN of the observation group? were lower than those of the control group（P<0.001）， the serum levels of the MCP-1， IL-6， and TNF-α were lower than those of the control group （P<0.001）， and the serum levels of IGF-1， VEGF165， and HMGB1 were lower than those of the control group（P<0.001）. No obvious adverse reactions occurred in both groups during treatment. ConclusionValsartan combined with insulin? aspart 30 injection has significant effect in the treatment of DN， which can improve renal function and reduce inflammation reaction by regulating the serum levels of IGF-1， VEGF165 and HMGB1， and has high safety.

【Key words】valsartan; aspart insulin 30 injection; DN; IGF-1; VEGF165;? HMGB1

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）為糖尿病常見并發(fā)癥，疾病早期表現(xiàn)為腎功能受損、水腫、蛋白尿、腎小球濾過率增加等，隨病情進展可導(dǎo)致腎功能衰竭，危及患者生命[1～4]。當前對DN的發(fā)生機制尚未完全明確，其中糖代謝異常為其發(fā)生的重要原因，因此控制血糖水平為治療DN的基礎(chǔ)[5]。門冬胰島素30注射液屬于胰島素類似物，經(jīng)皮下注射可快速吸收，進而有效控制血糖水平。但由于DN的發(fā)生、發(fā)展比較復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，單純采用降糖藥物治療效果有限。纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，研究指出，其不僅具有降壓效果，還具有腎臟保護作用，對控制DN進展具有積極意義[6～8]?；诖?，本研究選取我院116例DN患者，旨在探究纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性選取我院116例DN患者（2020年1月～2021年2月）作為研究對象，按照抽簽法分為觀察組（n=58）和對照組（n=58），其中觀察組女25例，男33例，年齡53～70歲，平均（60.58±4.49）歲;體重指數(shù)18.8～26.9 kg/m，平均（22.84±1.53）kg/m;糖尿病病程5～12年，平均（8.52±1.24）年。對照組女23例，男35例，年齡51～72歲，平均（61.35±4.56）歲;體重指數(shù)19.0～27.0 kg/m，平均（22.96±1.50）kg/m;糖尿病病程5～13年，平均（8.62±1.26）年。兩組一般資料均衡可比（P>0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2 納入和排除標準（1）納入標準：均符合《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[9]中DN的診斷標準;均為2型糖尿病。（2）排除標準：血糖不能有效控制;合并重要器官（心、肝、肺）功能障礙;原發(fā)性腎臟疾病;血液、免疫系統(tǒng)疾病;存在全身感染性疾病;對本研究涉及藥物過敏;伴惡性腫瘤。

1.3 治療方法根據(jù)自身情況科學(xué)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，保持良好作息習(xí)慣，低鹽低脂飲食，適量進行體育運動。

1.3.1 對照組采用門冬胰島素30注射液（Novo Nordisk A/S，批準文號J20140140）治療，餐前皮下注射，每天0.5～1 U/kg，每天3次。

1.3.2 觀察組采用纈沙坦（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20090092）聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療，門冬胰島素30注射液同對照組，纈沙坦每次80 mg，每天1次，口服。兩組均治療3個月。

1.4 療效評估標準臨床癥狀基本消失，尿白蛋白排泄率（UAER）降低超過40%為顯效;臨床癥狀明顯改善，UAER降低10%～39%為有效;未達到上述標準為無效。顯效、有效合計為總有效。

1.5 觀察指標（1）臨床療效。（2）比較兩組治療前后腎功能[尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、UAER]，采集患者空腹外周靜脈血、尿液約5 mL，采用全自動生化分析儀（日立，7080型）以免疫散射比濁法測定UAER水平;取血標本，離心（3000 r/min，時間10 min，半徑10 cm），分離血清，采用全自動生化分析儀以酶動力學(xué)法測定Scr水平，以尿素酶速率法測定BUN水平。（3）比較兩組治療前后炎癥因子水平[單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由上海酶聯(lián)生物公司提供。（4）比較兩組治療前后血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子165（VEGF165）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由上?？道噬锕咎峁?。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料服從正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效的比較觀察組總有效率為91.38%，高于對照組的79.31%（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組腎功能指標的比較治療后觀察組UAER、Scr、BUN水平低于對照組（P<0.001）。見表2。

2.3 兩組炎癥因子水平的比較治療后觀察組血清MCP-1、IL-6、TNF-α水平低于對照組（P<0.001）。見表3。

2.4 兩組血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平的比較治療后觀察組血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平低于對照組（P<0.001）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，且血鉀、肝功能、心率等復(fù)查結(jié)果均無明顯異常，安全性良好。

3 討論

DN屬于糖尿病嚴重并發(fā)癥，調(diào)查指出，約33%糖尿病患者可發(fā)生DN，病理特點為腎小球基底膜增厚、腎小球肥大等，隨病情進展可繼發(fā)腎小球硬化、腎衰竭，危及患者生命[10～13]。因此，臨床需采取及時有效治療措施控制病情進展，改善預(yù)后。

DN的發(fā)生機制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認為糖代謝紊亂在其發(fā)生中具有重要作用，機體長期處于高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致蛋白質(zhì)、核酸等非酶糖基化，在多種因素下造成微血管病變，導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)、功能改變，發(fā)生DN[14～16]。因此，有效控制血糖水平為治療DN的重點。門冬胰島素30注射液為臨床常用降低和控制血糖藥物，其為雙相胰島素類似物，由可溶性門冬胰島素（30%）、精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素（70%）組成，具有吸收迅速、起效快等優(yōu)勢，且發(fā)生低血糖風(fēng)險較小，更加安全有效地發(fā)揮控制血糖效果[17～20]。但DN發(fā)生機制復(fù)雜，僅通過降糖藥物治療難以取得滿意效果，需結(jié)合其他藥物治療提高治療效果[21～24]。本研究采用纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對照組，治療后觀察組UAER、Scr、BUN水平低于對照組，提示纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療DN效果顯著，可有效改善腎功能。分析原因在于DN患者體內(nèi)血管緊張素Ⅱ含量增加，導(dǎo)致腎小球基底膜通透性增加，進而發(fā)生DN，而纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可阻止血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，使血管擴張，減小腎小球內(nèi)高壓，進而改善腎小球濾過膜孔徑，減少尿蛋白濾過，發(fā)揮腎臟保護作用，改善患者腎功能[25～26]。與門冬胰島素30注射液聯(lián)用可從不同靶點發(fā)揮作用，進而提高治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在DN的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，高糖狀態(tài)下腎小球處于炎癥狀態(tài)，多種細胞因子相互作用又擴大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重腎臟組織損傷，因此抑制炎癥可延緩DN進展，血清MCP-1、IL-6、TNF-α均可反映機體炎癥[27]。本研究中治療后觀察組血清MCP-1、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，由此說明纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療DN患者可有效抑制炎癥反應(yīng)。同時兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，說明該治療方案安全性較高。

IGF-1屬于胰島素結(jié)構(gòu)類似物，具有擴張血管、降糖效果，其與腎病病變程度密切相關(guān)，可通過增加腎血流、腎小球增生，引發(fā)DN;VEGF165屬于內(nèi)皮細胞生長因子，其水平升高可增加血管通透性及腎小球濾過率，加重機體炎癥，促使DN發(fā)展;HMGB1可通過結(jié)合相應(yīng)受體放大炎癥反應(yīng)，進而加重DN。本研究中治療后觀察組血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平低于對照組，由此推測纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療DN可通過調(diào)節(jié)血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平減輕機體炎癥反應(yīng)及腎臟損傷，但具體相關(guān)機制尚未明確，可作為后續(xù)研究重點。

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療DN效果顯著，可通過調(diào)節(jié)血清IGF-1、VEGF165、HMGB1水平改善腎功能，減輕機體炎癥反應(yīng)，且安全性高。參考文獻[1] 王永業(yè)，鄭威.益氣養(yǎng)陰化瘀湯聯(lián)合西藥治療糖尿病腎病的療效觀察及對血清hs-CRP的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2021，28（5）：807-809.

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（收稿日期：2021-06-28修回日期：2021-09-22）

（編輯：梁明佩）