抗氧化劑芝麻酚的合成工藝研究

陳 玲，周石洋,2*

(1.重慶化工職業(yè)學(xué)院，重慶 401228；2.重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，重慶 401331)

0 引言

芝麻酚(Sesamol)的化學(xué)名為3,4-亞甲二氧基苯酚，它是一種天然的脂溶性木酚素類化合物[1-3]。芝麻酚在芝麻籽粒、芝麻油和芝麻粕中均有存在，而且在熱加工過(guò)程中芝麻酚可由芝麻林素等化合物不斷分解產(chǎn)生[4-5]。芝麻酚是芝麻油中香氣的重要成分，是一種具有抗氧化活性的天然化合物，同時(shí)也是芝麻油品質(zhì)保障的重要穩(wěn)定劑。芝麻酚具有非常強(qiáng)的抗氧化作用，在醫(yī)藥、食品等方面都具有很廣泛的應(yīng)用，常用于食品、醫(yī)藥的抗氧化劑[6-7]。同時(shí)，芝麻酚也是合成抗高血壓、抗腫瘤、心血管等藥物重要的生產(chǎn)原料[8]。在農(nóng)藥方面，芝麻酚可用于合成胡椒基丁基醚等中間體。芝麻酚在市場(chǎng)上需求量非常大，特別在藥物合成領(lǐng)域的需求量巨大，它可以用于合成治療抑郁癥藥物帕羅西汀的中間體[9-12]。芝麻酚是一種具有抗氧化活性的天然產(chǎn)物，在醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域有較為廣泛的應(yīng)用[13-15]。有關(guān)芝麻酚獲取的途徑大致有2種：一種是從芝麻油中提取分離得到，另一種是通過(guò)化學(xué)合成的方式得到[16-18]。目前，芝麻酚的獲得以化學(xué)合成的方法為主，而通過(guò)提取分離方式獲得芝麻酚的量是有限，并且提取分離需要消耗大量的溶劑，生產(chǎn)成本偏高，不適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

國(guó)內(nèi)外有關(guān)芝麻酚化學(xué)合成的方法均有相關(guān)報(bào)道，其合成的方法主要包括：1)以胡椒胺為反應(yīng)起始原料出發(fā)進(jìn)行全合成；2)以鄰苯二酚為起始原料來(lái)全合成；3)從洋茉莉醛出發(fā)進(jìn)行的半合成；4)以胡椒環(huán)為起始原料進(jìn)行半合成芝麻酚等[19-22]。然而，采用這些化學(xué)合成方式制備芝麻酚，收率不夠理想(約為60%左右)，反應(yīng)原料較貴致使合成成本高。同時(shí)，采用化學(xué)合成制備芝麻酚也存在方法操作不便，制備過(guò)程中會(huì)使用強(qiáng)酸、重金屬等對(duì)環(huán)境污染大[23-27]。為了解決化學(xué)合成芝麻酚存在的問(wèn)題，本文以1,4-苯二酚為反應(yīng)起始原料，經(jīng)取代、水解、成環(huán)3步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚。在合成過(guò)程中，并對(duì)合成工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，最終得到了比較理想的總收率。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

300 MHz核磁共振儀(TMS)；ZRD-1型全自動(dòng)熔點(diǎn)儀；所有試劑和溶劑均為分析純或者化學(xué)純。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)的合成

稱取11.01 g(0.10 mol)對(duì)二苯酚(化合物1)和2.80 g(0.05 mol)還原性鐵粉置于500 mL圓底燒瓶中，再加入150 mL CCl4作為反應(yīng)溶劑，磁力攪拌使其充分溶解。升溫至沸騰，在紫外光源照射下，勻速緩慢的通入8.96 L氯氣(標(biāo)準(zhǔn)大氣壓)。氯氣通入完畢后，繼續(xù)磁力攪拌回流反應(yīng)5 h，待反應(yīng)完成后，通入氮?dú)廒s走過(guò)量的氯氣和反應(yīng)所產(chǎn)生的氯化氫氣體。趁熱過(guò)濾，冷卻，靜置，有白色晶體析出，過(guò)濾，收集濾渣，濾液中回收四氯化碳。濾渣用丙酮重結(jié)晶，得到白色晶體2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)，收率93.6%。

1.2.2 1,2,4-三苯酚(化合物3)的合成

稱取14.46 g(0.10 mol)2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)和6.0 g NaOH固體(0.15 mol)置于500 mL圓底燒瓶中，再加入150 mL蒸餾水作為反應(yīng)溶劑，磁力攪拌使其充分混溶。升溫至80 ℃，恒溫磁力攪拌反應(yīng)8 h。待反應(yīng)完成后，冷卻，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層。將乙酸乙酯萃取液減壓蒸餾，以除去并回收乙酸乙酯，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用乙醚重結(jié)晶，得到葉狀結(jié)晶1,2,4-三苯酚(化合物3)，收率94.4%。

1.2.3 芝麻酚(化合物4)的合成

稱取12.61 g(0.10 mol)1,2,4-三苯酚(化合物3)溶于30 mL甲苯中，備用。再取8.0 g(0.2 mol)NaOH固體和8.09 mL(0.12 mol)二氯甲烷置于500 mL圓底燒瓶中，再加入100 mL甲苯，加熱，磁力攪拌，待溫度升至90 ℃時(shí)，緩慢滴加1,2,4-三苯酚-甲苯溶液?？刂频渭铀俣群头磻?yīng)溫度，以12 d/min速度滴加，反應(yīng)溫度控制在90～100 ℃。滴加完畢，在105 ℃恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)1 h。反應(yīng)完成后，冷卻，過(guò)濾，收集濾渣，并回收甲苯。濾渣用60～90 ℃沸程石油醚重結(jié)晶，得白色針狀晶體芝麻酚(化合物4)，收率92.1%，m.p：63～64 ℃(文獻(xiàn)[22]值63～65 ℃)，含量99.7%。目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚的核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：5.90(2H，s，-CH2-)，6.20(1H，dd，J=8.4，2.5 Hz，Ph-H)，6.39(1H，d，J=2.4 Hz，Ph-H)，6.70(1H，d，J=8.3 Hz，Ph-H)，9.12(1H，s，-OH)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ：98.3，101.0，106.7，108.6，140.1，148.2，153.0。

2 結(jié)果與討論

2.1 芝麻酚的合成路線及結(jié)構(gòu)表征

結(jié)合芝麻酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，對(duì)其進(jìn)行逆合成分析，確定了以1,4-苯二酚作為起始原料。經(jīng)過(guò)光照取代、堿性條件下水解、成環(huán)等3步反應(yīng)，最終合成目標(biāo)化合物芝麻酚(圖1)。在合成芝麻酚操作過(guò)程中，首先在光照條件下對(duì)苯環(huán)進(jìn)行取代反應(yīng)，制備得到中間體2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)，并得到了較好的收率(93.6%)，因?yàn)樵摬椒磻?yīng)主要發(fā)生在羥基的鄰位上。獲得中間體2-氯-1,4-二苯酚后，在氫氧化鈉水溶液中對(duì)其進(jìn)行水解處理，以羥基取代氯原子，制備得到中間體1,2,4-三苯酚(化合物3)，其收率可達(dá)94.4%。最后一步將1,2,4-三苯酚于二氯甲烷進(jìn)行成環(huán)處理，制備得到目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚，該步收率為92.1%。各步在最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行合成操作，其目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚的合成總收率可達(dá)81.38%，優(yōu)于目前相關(guān)研究報(bào)道的收率。為了驗(yàn)證產(chǎn)物合成成功與否，對(duì)于目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚的結(jié)構(gòu)確證，我們選擇了核磁共振氫譜和碳譜分析。以DMSO-d6為溶劑，配制50 mg/mL的芝麻酚溶液。1H NMR和13C NMR譜采用Bruker AV III-300 NMR譜記錄，各個(gè)峰的歸屬與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。

圖1 芝麻酚的合成路線

2.2 關(guān)鍵步驟合成工藝優(yōu)化

以1,4-苯二酚作為起始原料，經(jīng)過(guò)光照取代、水解、成環(huán)3步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚。其中光照取代產(chǎn)物主要為苯環(huán)鄰位上被取代，而水解反應(yīng)比較單一，即氯原子被羥基所取代。因此在合成目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚過(guò)程中，前兩步反應(yīng)操作相對(duì)簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件容易優(yōu)化，最終光照取代和水解反應(yīng)得到了較高的收率。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的分析和考察目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚的合成路線，最終我們確定了成環(huán)反應(yīng)為該合成路線的關(guān)鍵工藝。成環(huán)反應(yīng)步驟對(duì)整個(gè)反應(yīng)路線起到?jīng)Q定性作用，因此我們對(duì)成環(huán)反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)多方面的研究，最終確定出理想的合成路線。在成環(huán)反應(yīng)過(guò)程中，我們系統(tǒng)的考察了溶劑種類、反應(yīng)物料摩爾比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度等因素對(duì)合成收率的影響。

在成環(huán)反應(yīng)過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)首先對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了選擇，共選擇了苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、石油醚等溶劑進(jìn)行了考察，在其它反應(yīng)條件不變的情況下，由圖2可以明顯看出，溶劑為甲苯時(shí)其芝麻酚的收率最高。圖3為反應(yīng)物料摩爾比對(duì)收率的影響，隨著二氯甲烷用量的增加，芝麻酚的收率不斷提高，當(dāng)反應(yīng)物料摩爾配比為1.0∶1.2時(shí)，其收率最高，可達(dá)92%以上。隨之再增加二氯甲烷的量，其收率出現(xiàn)了下降趨勢(shì)，因?yàn)檫^(guò)量的二氯甲烷會(huì)發(fā)生副反應(yīng)。圖4為反應(yīng)時(shí)間對(duì)芝麻酚合成收率的影響，該反應(yīng)需要在加熱條件下進(jìn)行，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，收率不斷提升，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為60 min時(shí)，芝麻酚的收率獲得最大值，繼續(xù)延長(zhǎng)時(shí)間其收率呈現(xiàn)了下降趨勢(shì)。圖5為反應(yīng)溫度對(duì)芝麻酚合成收率的影響，隨著反應(yīng)溫度的升高，收率不斷提升，當(dāng)反應(yīng)溫度為105 ℃時(shí)，芝麻酚的收率獲得最大值，進(jìn)一步升高溫度時(shí)其收率呈現(xiàn)了下降趨勢(shì)。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)對(duì)成環(huán)反應(yīng)條件進(jìn)行研究后，最終獲得芝麻酚合成的最優(yōu)反應(yīng)條件為：溶劑為甲苯、反應(yīng)物料摩爾比(1,2,4-三苯酚∶二氯甲烷)=1.0∶1.2、反應(yīng)時(shí)間為60 min、反應(yīng)溫度為105 ℃。成環(huán)反應(yīng)在最優(yōu)反應(yīng)條件下，芝麻酚(化合物4)的合成收率可高達(dá)92%以上，其純度高。

圖2 反應(yīng)溶劑對(duì)芝麻酚收率的影響

圖3 反應(yīng)物料摩爾比對(duì)芝麻酚收率的影響

圖4 反應(yīng)溫度對(duì)芝麻酚收率的影響

圖5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)芝麻酚收率的影響

3 結(jié)論

我們報(bào)道了一種高效便捷的合成目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚新路線，該路線以1,4-苯二酚為起始原料，經(jīng)光照取代、水解、成環(huán)等3步反應(yīng)完成。在合成目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚過(guò)程中，系統(tǒng)考察成環(huán)反應(yīng)的合成條件，最終確定關(guān)鍵步驟芝麻酚合成的最優(yōu)反應(yīng)條件為：溶劑為甲苯、反應(yīng)物料摩爾比(1,2,4-三苯酚∶二氯甲烷)=1.0∶1.2、反應(yīng)時(shí)間為60 min、反應(yīng)溫度為105 ℃。各步在最佳反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚合成的總收率可達(dá)81%。同時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物芝麻酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)也得到了1H NMR和13C NMR的確證。