乳腺癌藥物治療致中性粒細(xì)胞減少的影響因素分析及重組人粒細(xì)胞集落刺激因子使用評(píng)價(jià)*

王運(yùn)紅，范海濤，李宇，呂鵬，陳傳濤

（1.安徽省太和縣人民醫(yī)院·皖南醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院，安徽 阜陽(yáng) 236000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)醫(yī)院，安徽 阜陽(yáng) 236000）

藥物治療為乳腺癌常見(jiàn)治療手段，但會(huì)導(dǎo)致各種藥品不良反應(yīng)，骨髓抑制發(fā)生率較高，多表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少［1］。若處理不當(dāng)，不僅影響臨床療效，還可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染［2］。預(yù)防性或治療性使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF），對(duì)于保證患者按期完成藥物治療和提高患者生活質(zhì)量具有重要意義［3］。本研究中匯總243例乳腺癌患者的臨床資料及用藥情況，分析藥物治療后中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并評(píng)價(jià)rhG-CSF的使用情況，為降低乳腺癌患者中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)及合理使用rhG-CSF提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷明確；首次藥物治療前未發(fā)生骨髓抑制；住院期間使用抗腫瘤藥物治療；病歷信息記錄完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并骨轉(zhuǎn)移；同時(shí)進(jìn)行放射性治療；合并其他部位原發(fā)腫瘤；臨床診斷為乳腺惡性淋巴瘤；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；合并免疫抑制性疾病。

1.2 方法

資料收集：通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)調(diào)取2019年1月至12月接受藥物治療的乳腺癌患者歸檔病歷，采用回顧性分析方法，收集患者基本信息，包括性別、年齡、乳腺癌分子分型、治療方案、治療周期、卡氏生活質(zhì)量評(píng)分（KPS）及是否肝功能異常、放療史、合并感染等，患者中性粒細(xì)胞減少［3］及嚴(yán)重程度，rhG-CSF使用情況等。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版，中性粒細(xì)胞減少分為4級(jí)，Ⅰ級(jí)為1.5×109/L～1.9×109/L，Ⅱ級(jí)為1.0×109/L～1.4×109/L，Ⅲ級(jí)為0.5×109/L～0.9×109/L，Ⅳ級(jí)為＜0.5×109/L。

rhG-CSF應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南、專家共識(shí)、管理規(guī)范等文件制訂rhG-CSF臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。詳見(jiàn)表1。

表1 rhG-CSF臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Evaluation criteria for clinical application of rhG-CSF

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。二分類變量采用χ2檢驗(yàn)行單因素分析；采用Logistic多因素回歸分析，設(shè)置啞變量分析多分類資料，其中治療方案以多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺（AC/EC）方案為參照，治療周期以超過(guò)8周期為參照。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

按設(shè)定條件調(diào)取病歷517份，最終納入243份，涉及患者243例，均為乳腺術(shù)后女性患者；年齡30～75歲，平均（52.43±10.14）歲。

2.2 治療方案致中性粒細(xì)胞減少情況

治療方案涉及藥物較多，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少68例（27.98%），其中Ⅰ級(jí)42例（17.28%），Ⅱ級(jí)22例（9.05%），Ⅲ級(jí)4例（1.65%）。不同治療方案致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），詳見(jiàn)表2。

表2 不同治療方案致中性粒細(xì)胞減少發(fā)生情況Tab.2 Incidence of neutropenia induced by different therapy regimens

2.3 影響因素相關(guān)性分析

由表3可知，乳腺癌患者藥物治療后發(fā)生中性粒細(xì)胞減少與未發(fā)生中性粒細(xì)胞減少在治療方案、藥物劑量、治療周期、放療史及預(yù)防使用rhG-CSF方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可納入多因素分析。Logistic多因素回歸分析采用進(jìn)入法，結(jié)果治療方案、治療周期、放療史及預(yù)防使用rhG-CSF是其危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表4。

表3 中性粒細(xì)胞減少的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of neutropenia

表4 中性粒細(xì)胞減少的Logistic多因素回歸分析Tab.4 Logistic multivariate regression analysis of neutropenia

2.4 rhG-CSF使用情況及評(píng)價(jià)

243例患者中，使用rhG-CSF的74例，包括預(yù)防用藥27例，治療用藥68例；治療用藥患者中，21例已給予預(yù)防用藥。用藥不合理占31.08%（23/74），詳見(jiàn)表5。

表5 23例患者rhG-CSF用藥不合理情況［例（%）］Tab.5 Unreasonable use of rhG-CSF in 23 patients［case（%）］

3 討論

3.1 中性粒細(xì)胞減少情況

乳腺癌的內(nèi)科治療主要指藥物治療，包括傳統(tǒng)化療藥物和新型分子靶向藥物等［4］。本研究中患者均接受乳腺癌藥物治療，常見(jiàn)治療方案包括AC/EC方案、AT方案、AC/EC序貫紫杉類藥物方案、內(nèi)分泌治療方案、靶向治療方案等。BOOG 2004-04試驗(yàn)結(jié)果提示，在缺乏評(píng)估療效的特異性標(biāo)志物的前提下，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的4個(gè)療程化療后，再加紫杉醇類藥物可能是首選方案［5］。對(duì)于蒽環(huán)類耐藥者，TP方案臨床療效較好，可能是有效的方案［6］。不同治療方案致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率不同，其中以內(nèi)分泌治療方案、其他方案及TAC方案致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率最高，分別為47.06%，44.74%，41.67%。乳腺癌內(nèi)分泌治療方案一般在所有化療周期結(jié)束后啟動(dòng)，TP方案、GP方案及其他方案等多為乳腺癌多周期治療后復(fù)發(fā)的解救治療方案。一項(xiàng)大型綜述性研究認(rèn)為，多周期化療后的患者更易出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，提示對(duì)于乳腺癌行多周期化療后的患者要關(guān)注中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)［7］。VAN DOOIJEWEERT等［8］的研究認(rèn)為，含多西他賽的化療方案發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的概率更高。PAPAKONSTANTINOU等［9］的研究顯示，三藥聯(lián)合方案較兩藥聯(lián)合方案中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更高。本研究中，TAC方案治療病例的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生情況提示，乳腺癌患者需謹(jǐn)慎選擇三藥聯(lián)合的化療方案，特別是含有多西他賽的方案。

3.2 影響因素相關(guān)性分析

ISHIKAWA等［10］的研究認(rèn)為，年齡、治療方案、KPS評(píng)分、腫瘤分期、放療史、感染等均是發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素。LEE等［11］通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、放療及血小板減少是發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中單因素分析結(jié)果顯示，年齡、乳腺癌分子分型、KPS評(píng)分、肝功能異常、感染在發(fā)生中性粒細(xì)胞減少方面無(wú)顯著差異（P＞0.05），治療方案、藥物劑量、治療周期、放療史、預(yù)防使用rhG-CSF與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生有顯著差異（P＜0.05）；同時(shí)，Logistic多因素回歸分析提示，治療方案、治療周期、放療史、預(yù)防使用rhG-CSF是發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，化療方案的藥物選擇和用藥強(qiáng)度是發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的主要決定因素［12］。本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于≤4周期的化療患者，＞8周期的化療是危險(xiǎn)因素，這與FERNANDES等［7］認(rèn)為化療周期數(shù)是實(shí)體瘤化療后骨髓抑制的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論相似。WANG等［13］認(rèn)為，放療史是乳腺癌患者發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)因素，放療后骨髓抑制的發(fā)生概率升高。本研究中發(fā)現(xiàn)，患者合并放療史是發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)因素，提示對(duì)于既往有放療史的患者可預(yù)防性給予rhG-CSF，以降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生概率。一般在選擇高風(fēng)險(xiǎn)的化療方案或患者既往化療發(fā)生過(guò)重度中性粒細(xì)胞減少時(shí)預(yù)防使用rhG-CSF［2-3］。本研究結(jié)果顯示，預(yù)防使用rhG-CSF是發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)［14］的結(jié)論有所不同，分析原因可能與預(yù)防使用rhG-CSF的時(shí)機(jī)錯(cuò)誤及用藥療程不足有一定關(guān)系，需提示臨床醫(yī)師加強(qiáng)對(duì)用藥時(shí)機(jī)及療程的控制。

3.3 rhG-CSF使用情況

rhG-CSF具有刺激骨髓增生的能力，可改善患者體內(nèi)細(xì)胞的活性狀態(tài)［15］?；熣T導(dǎo)的血液學(xué)毒性可作為乳腺癌化療有效的標(biāo)志［16］。中性粒細(xì)胞減少會(huì)在一定程度上降低預(yù)期療效，故預(yù)防或治療使用rhG-CSF以降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生尤為重要［17］。目前，臨床醫(yī)師對(duì)于中性粒細(xì)胞減少的危害重視不足，對(duì)rhG-CSF的臨床使用缺乏認(rèn)識(shí)。本研究中發(fā)現(xiàn)，rhG-CSF的臨床應(yīng)用存在預(yù)防或治療指征把握不嚴(yán)、用藥時(shí)機(jī)錯(cuò)誤、用藥療程不足等問(wèn)題。用藥指征的把握需要結(jié)合患者的血常規(guī)、化療方案風(fēng)險(xiǎn)、既往化療后中性粒細(xì)胞減少情況及自身危險(xiǎn)因素綜合評(píng)估，避免不規(guī)范使用rhG-CSF帶來(lái)的不良影響。文獻(xiàn)［18-19］的研究結(jié)果顯示，化療后24～48 h內(nèi)預(yù)防使用rhG-CSF的效果最佳，治療性用藥是在患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少時(shí)使用，最佳給藥時(shí)機(jī)是在Ⅱ度中性粒細(xì)胞減少時(shí)。用藥療程不適宜發(fā)生率占所有不合理用藥的39.13%，均表現(xiàn)為用藥療程不足，是本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題。研究認(rèn)為，rhG-CSF使用時(shí)間不足，在一定程度上會(huì)影響預(yù)防效果，治療性用藥則要求持續(xù)給藥，直到中性粒細(xì)胞恢復(fù)或接近正常水平［2-3，19］。因此，提示臨床醫(yī)師在患者化療期間需密切監(jiān)測(cè)其外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值變化水平，并正確評(píng)估中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)范、合理地使用rhG-CSF。

3.4 小結(jié)

治療藥物的種類及聯(lián)合用藥的品種數(shù)是中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)因素，治療周期、合并放療史、不合理預(yù)防使用rhG-CSF是乳腺癌患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的主要影響因素。臨床在使用rhG-CSF時(shí)仍存在預(yù)防或治療適應(yīng)證把握不嚴(yán)、用藥時(shí)機(jī)錯(cuò)誤、用藥療程不足等問(wèn)題，需要臨床醫(yī)師正確評(píng)估ANC減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高合理使用rhG-CSF的水平。本研究中不足之處在于，作為回顧性研究，臨床數(shù)據(jù)及病例數(shù)有限，對(duì)中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)的研究不充分，研究結(jié)果仍待進(jìn)一步證實(shí)。