指長比（2D∶4D）與精神分裂癥關系的Met a分析

楊夢怡，牛世博，徐 彧，黨 潔，馬占兵，霍正浩，陸 宏

（1.寧夏醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學教育部生育力保持省部共建重點實驗室，銀川 750004）

人類第二指（示指）和第四指（無名指）手指（Digit，D）長度的比值（2D∶4D）是在胎兒發(fā)育約第14周建立的[1]。個體2D∶4D比值的大小與其胚胎期母體宮內(nèi)雄性激素和雌性激素的水平變化有關，由于較高的雄性激素水平可驅(qū)動無名指的生長，而較高的雌性激素水平可驅(qū)動示指的生長[2]，故男性的2D∶4D往往相對女性較低[2-3]。Manning[2]認為2D∶4D可作為產(chǎn)前性激素（雌激素/雄激素）暴露程度的生物學宏觀標記物。研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，性別分化期間人類大腦的正常分化會受母體子宮內(nèi)性激素水平的影響，雄性或雌性激素水平的失衡可能會引起人類不同區(qū)域相應功能的缺陷或異常，進而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。臨床數(shù)據(jù)表明，睪酮、雌激素在精神分裂癥患者的認知功能中發(fā)揮著重要作用[6]；同時，低水平的雌激素可能增加精神分裂癥的發(fā)生風險及加重病情的嚴重程度[7]。由于精神分裂癥與人類2D∶4D間存在一定的關聯(lián)[8-9]，因此，2D∶4D可能是產(chǎn)前性激素對大腦組織產(chǎn)生生物學效應的解剖學標記之一[10]，其比值的高低可能對胚胎期個體神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的風險具有潛在的預警作用。國內(nèi)外對2D∶4D與精神分裂癥間潛在聯(lián)系的研究資料雖逐漸增多，但不同研究結果尚未得出一致的推論[8，11-18]。故本研究通過Meta分析，探討2D∶4D與精神分裂癥的關系，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用主題詞與關鍵詞相結合的檢索策略，以中文指長比、精神分裂癥及英文digit ratio，finger length ratio，second-to-fourth digit（length）ratio，2D∶4D，schizophrenia為關鍵詞，通過計算機檢索知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Medline數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫等，收集國內(nèi)外各庫自開庫至2021年9月公開發(fā)表的關于指長比與精神分裂癥關系的研究文獻，從篩選納入的文獻中尋找有關資料。

1.2 文獻納入和剔除標準

1.2.1 納入標準（1）研究對象：依據(jù)目前國內(nèi)外臨床常用的美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM-Ⅳ）、WHO《國際疾病分類》手冊（ICD-10）及《中國精神障礙分類與診斷標準（第三版）》（CCMD-3），經(jīng)醫(yī)院精神分裂癥和精神病相關疾病門診診斷為精神分裂癥的患者。對照組為無精神類疾病的健康個體。（2）研究方法和結果：通過直接或間接工具測量2D∶4D值，數(shù)據(jù)具有可用性（包括樣本量、平均數(shù)、標準差）。（3）研究設計：關于2D∶4D與精神分裂癥關系的病例-對照研究。

1.2.2 剔除標準（1）以不同形式發(fā)表的結果重復或類似的文獻；（2）綜述論文、病例報道、評論、社論和會議摘要。

1.3 文獻資料篩選及提取

由2名研究人員根據(jù)納入與剔除標準獨立篩選相關文獻，遇到意見分歧時，通過共同討論或由第3名研究人員再次判斷。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、診斷類型（僅適用于精神分裂癥患者）、受試者性別、樣本量、2D∶4D測量方法及左右手2D∶4D均值和標準差等。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價

由2名研究人員參照適用于病例-對照研究的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS），從研究對象（4項）、組間可比性（2項）和測量結果（3項）分別對納入文獻進行質(zhì)量評價[19]，若結果出現(xiàn)異議由評估者協(xié)商解決。NOS量表總得分范圍為0～9分，分值高低代表研究質(zhì)量的高低。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件分別對男性和女性的左手和右手相關數(shù)據(jù)進行Meta分析。由于所納入文獻的結局指標均為連續(xù)性變量，因此效應尺度校標選擇標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI為效應量進行合并分析。使用I2和P值評估納入文獻間的統(tǒng)計學異質(zhì)性及檢測模型的選擇。若I2≤50%且P≥0.10，則為無顯著異質(zhì)性，選擇固定效應模型分析；若I2＞50%且P＜0.10，則為異質(zhì)性顯著，選擇隨機效應模型分析。采用漏斗圖對納入文獻是否存在發(fā)表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選情況

初篩文獻153篇，根據(jù)文獻納入與剔除標準，最終納入文獻共計9篇，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征及NOS質(zhì)量評價

納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價結果見表1。納入文獻的發(fā)表形式均為英文[8，11-18]，各研究NOS評分為6～7分，質(zhì)量總體評價中等，表明發(fā)生偏倚風險的可能性較低。

表1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 2D∶4D在男性精神分裂癥患者組和健康對照組間的差異比較 經(jīng)篩選，共有9篇文獻參與此部分研究，其中8篇參與男性左手2D∶4D與精神分裂癥關系的研究（剔除1篇僅有右手2D∶4D數(shù)據(jù)的文獻[17]），樣本量合計1 949例（實驗組830人，對照組1 119人）。經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，各研究之間存在較大的異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.01），隨機效應模型分析結果提示，男性左手2D∶4D與精神分裂癥無關聯(lián)（SMD=-0.17，95%CI=-0.46～0.12，P=0.25）。逐一剔除單項研究的敏感性分析結果顯示，剔除前后的分析結果并無沖突，說明分析結果比較穩(wěn)定。男性右手9篇納入研究，經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Kilic等[14]2020年發(fā)表的文獻對合并指標敏感，故剔除，最終納入8篇文獻，樣本量合計1 934例（實驗組819人，對照組1 115人）。結果顯示，8項研究之間存在較大的異質(zhì)性（I2=71%，P＜0.01），隨機效應模型分析結果提示，男性右手2D∶4D與精神分裂癥顯著相關（SMD=0.22，95%CI=0.02～0.42，P=0.03），見圖2。

圖2 男性精神分裂癥患者組與健康對照組雙手2D∶4D Meta分析森林圖

2.3.2 2D∶4D在女性精神分裂癥組和健康對照組間的差異比較 經(jīng)篩選，共有8篇文獻參與此部分研究。8篇文獻中有7篇參與女性左手2D∶4D與精神分裂癥關系的研究（剔除1篇僅有右手2D∶4D數(shù)據(jù)的文獻[17]），樣本量合計1 798例（實驗組804人，對照組994人）。Meta分析結果顯示，7項研究之間存在較大的異質(zhì)性（I2=82%，P＜0.01），隨機效應模型分析結果提示，女性左手2D∶4D與精神分裂癥無關聯(lián)（SMD=0.06，95%CI=-0.21～0.32，P=0.69）。女性右手8篇納入研究，樣本量合計1 860例（實驗組835人，對照組1 025人）。Meta分析結果顯示，8項研究之間存在較大的異質(zhì)性（I2=81%，P＜0.01），隨機效應模型結果提示，女性右手2D∶4D與精神分裂癥亦無關聯(lián)（SMD=0.09，95%CI=-0.17～0.34，P=0.51）。采用逐一單項剔除研究的方法，分別對女性左手、右手納入文獻進行敏感性分析，結果顯示，剔除前后的分析結果均一致，說明上述不同側手的分析結果均相對穩(wěn)定，見圖3。

圖3 女性精神分裂癥患者組與健康對照組雙手2D∶4D Meta分析森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚分析 對納入文獻偏倚分析的漏斗圖散點分布結果顯示，Kilic等[14]的研究在男性右手2D∶4D與精神分裂癥關系漏斗圖中偏離倒三角之外較遠，見圖4。

圖4 男性右手2D∶4D與精神分裂癥關系的漏斗圖

3 討論

研究[20]表明，胚胎發(fā)育早期母體子宮內(nèi)及個體自身性激素的相對水平，尤其雄性激素的暴露水平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞的遷移、突觸的發(fā)生、神經(jīng)樹突的生長等關鍵階段均具有至關重要的調(diào)節(jié)作用。

Bolu等[16]對高加索人群精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，男性患者2D∶4D的比值顯著增大。本研究中，男性精神分裂癥組右手2D∶4D高于健康對照組，此結果再次驗證了上述單個研究中的相關結果[8，12，16-17]。由于胚胎期較低的雄激素水平或較高的雌激素水平可導致高2D∶4D個體的產(chǎn)生[2]，故以往研究及本分析結果提示，男性精神分裂癥患者在胚胎期可能暴露于較對照組更低（高）的雄（雌）激素水平中。此外，研究[21-22]證實，HOX基因在人類大腦的形成和手指發(fā)育過程中具有重要的作用，胚胎期母體宮內(nèi)性激素水平的紊亂可能通過干擾HOX基因的表達，進而影響胎兒大腦的發(fā)育和2D∶4D的比值。據(jù)此推測，產(chǎn)前較高的雄激素暴露水平可能對男性精神分裂癥的發(fā)病有保護作用，而較高雌激素暴露水平的作用則可能與此相反，某個體胚胎期若暴露于低雄激素或高雌激素環(huán)境中，可能會導致其2D∶4D比值的增大及其成年后精神分裂癥患病風險增加。

以往對男性左手2D∶4D比值在男性精神分裂癥患者和健康對照組間的差異性比較發(fā)現(xiàn)，患者組左手2D∶4D低于對照組[11，13-16，18]。此外，一些對女性精神分裂癥與2D∶4D關系的研究顯示[8，12，14，18]，患者組雙手2D∶4D均高于對照組。與此相反，另有一些研究發(fā)現(xiàn)[11，15]，患者組雙手2D∶4D與健康對照組相比降低。本Meta分析中，未發(fā)現(xiàn)男性精神分裂癥患者組和健康對照組間左手2D∶4D存在差異，也未觀察到女性精神分裂癥患者組雙手2D∶4D與對照組間的差異具有統(tǒng)計學意義。提示胚胎期性激素暴露水平對精神分裂癥患者雙手2D∶4D及不同性別個體2D∶4D表型的影響可能不完全相同，此結果是否與性激素對精神分裂癥患者大腦偏側化的影響有關[23]，尚待更多研究闡釋。

本Meta分析過程中存在的局限性。（1）納入文獻的質(zhì)量不夠高：個別研究中對指長重復測量可靠性的檢測方法不同、不同研究中募集和篩選受試者的標準不完全統(tǒng)一等因素可能會弱化本Meta分析結果的可靠性；（2）納入文獻數(shù)量及研究人群類型有限：可能因隱性結果不易發(fā)表等因素，缺乏國內(nèi)對2D∶4D與精神分裂癥關系研究的中文文獻，本Meta分析中納入研究數(shù)量較少，且現(xiàn)有文獻包含的研究對象多為亞洲人群，未能進行更全面的分層和偏倚分析?；诖?，后期還將繼續(xù)隨時關注此方面的相關進展，收集更多可納入的研究，以便更加客觀地對2D∶4D與精神分裂癥間的潛在關系進行評估。

綜上所述，精神分裂癥是一種受多種因素（如遺傳及環(huán)境因素等）共同影響的復雜性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，男性右手2D∶4D與精神分裂癥的發(fā)生存在關聯(lián)，2D∶4D均值越高，表明該個體胚胎早期母體宮內(nèi)的雄（雌）性激素水平可能越低（高），其發(fā)生精神分裂癥的可能性相對越大。但是受上述一些局限性的影響，右手2D∶4D是否可作為男性精神分裂癥患者臨床早期篩查的生物預警標記物，仍需要進一步的研究加以證實。