藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的歷史與展望

董禮

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理;規(guī)范檢查;歷史

【中圖分類號(hào)】 ?R97【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）16--01

引言：二十世紀(jì)六十年代，美國(guó)頒布了首例藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，同時(shí)還構(gòu)建了檢查程序，用于監(jiān)督管理藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP。之后幾年，基于世界衛(wèi)生組織開展的世界衛(wèi)生大會(huì)決議要求，專家起草了首份藥品GMP草案。在1968年、1969年決定將藥品質(zhì)量認(rèn)證辦法列入大會(huì)決議并由各成員國(guó)不斷推行GMP。隨后各個(gè)國(guó)家陸續(xù)推行藥品GMP，并落實(shí)了藥品檢查工作。依據(jù)發(fā)展革新進(jìn)程，我國(guó)開展的GMP檢查工作包括三大階段，即起步的初級(jí)階段、自愿認(rèn)證跨度到強(qiáng)制認(rèn)證的實(shí)施階段、全面實(shí)施并與國(guó)際階段的黃金發(fā)展階段。要想促進(jìn)我國(guó)藥品GMP檢查工作的開展，我國(guó)各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門就要積極借鑒成功經(jīng)驗(yàn)并汲取教訓(xùn)，不斷優(yōu)化、改進(jìn)檢查工作。

一、GMP檢查落實(shí)的初級(jí)階段

在二十世紀(jì)八十年代，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)集團(tuán)學(xué)習(xí)并借鑒其他國(guó)家實(shí)施GMP的成功經(jīng)驗(yàn)，起草發(fā)布了首部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)個(gè)別藥品生產(chǎn)企業(yè)也開始試行這一標(biāo)準(zhǔn)，這也意味著藥品GMP在中國(guó)正式興起并實(shí)施[1] 。隨后兩年，醫(yī)藥管理總局批準(zhǔn)了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，并正式進(jìn)行全國(guó)范圍的實(shí)施。在1984-1985年，我國(guó)頒布了《藥品管理法》并隨之實(shí)行，其中強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)企業(yè)要嚴(yán)格依據(jù)國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門下達(dá)的質(zhì)量管理規(guī)范要求，科學(xué)制定能確保藥品質(zhì)量的衛(wèi)生制度與要求，這也突出了藥品GMP在我國(guó)占據(jù)的法律地位。此外，在46、47條中還明確指出藥品監(jiān)督人員要對(duì)管轄范圍內(nèi)的生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)等企業(yè)的藥品品質(zhì)進(jìn)行全面、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋z查、抽驗(yàn)，這也明確了藥品監(jiān)管，尤其是藥品檢查的法律地位。在1988年后，我國(guó)依據(jù)法律規(guī)定頒布了第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，期間指出生產(chǎn)企業(yè)要合理實(shí)施GMP，還要接受衛(wèi)生行政人員的監(jiān)督與檢查，在此背景下，我國(guó)對(duì)藥品生產(chǎn)實(shí)施GMP的全過程進(jìn)行了法制監(jiān)督與管理，自1990年后國(guó)家衛(wèi)生部對(duì)GMP展開了受此修訂，后一年又順利實(shí)施。

二、綜合實(shí)施環(huán)節(jié)

（一）自愿認(rèn)證

九十年代后期，我國(guó)衛(wèi)生部、醫(yī)藥管理局以及中醫(yī)藥管理等部門一同設(shè)立了“中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)”，并兼任起藥品GMP認(rèn)證工作。在1995年我國(guó)發(fā)布了藥品GMP認(rèn)證工作通知，國(guó)家衛(wèi)生部門正式受理藥品生產(chǎn)企業(yè)以及GMP認(rèn)證申請(qǐng)工作。隨后國(guó)家部門還嚴(yán)格按照法律規(guī)定展開了藥品生產(chǎn)企業(yè)以及藥品品種實(shí)施GMP的監(jiān)督檢查工作，隨后得到認(rèn)可的GMP認(rèn)證機(jī)制合理落實(shí)。

（二）強(qiáng)制認(rèn)證

在1998年，我國(guó)設(shè)立了藥品監(jiān)督管理部門，通過積累之前藥品GMP的實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，開始三次修訂GMP，在1999年頒布了新的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，隨后幾個(gè)月還不斷落實(shí)了藥品GMP認(rèn)證管理辦法，并在2002年與2005年分別修訂、落實(shí)[2] 。隨著工作的開展，食品藥品監(jiān)督管理部門落實(shí)了依據(jù)藥品類型分階段分步驟實(shí)施GMP的工作方案，在2004年我國(guó)全部的藥物制劑以及原料都已達(dá)到GMP生產(chǎn)要求，而限定時(shí)期內(nèi)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)企業(yè)也全部停工、停產(chǎn)，期間就有將近700余家藥品企業(yè)先后注銷。至于GMP檢查工作的機(jī)制設(shè)計(jì)也經(jīng)歷了GMP自愿認(rèn)證到強(qiáng)制認(rèn)證這一環(huán)節(jié)。

三、全新階段

（一）GMP概況

2000年之后，我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門開展了國(guó)內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研作業(yè)，在2006年對(duì)GMP的實(shí)行狀況展開了系統(tǒng)總結(jié)，并對(duì)藥品GMP進(jìn)行了新一輪修訂。在2011年，我國(guó)公開征求了藥品GMP的修訂意見，并由衛(wèi)生部門正式頒布，時(shí)隔兩個(gè)月后正式實(shí)施。在全新修訂的GMP中涵蓋了基礎(chǔ)性要求以及原料藥物、中藥制劑、生物制品等諸多附錄，之后還頒布了取樣、放射性藥品等七大附錄，而GMP基本要求與附錄也構(gòu)建出全面、系統(tǒng)的技術(shù)規(guī)范。隨著《藥品GMP指南》系列書籍的發(fā)表，其中提到了《口服固體制劑》以及《質(zhì)量管理體系》等諸多內(nèi)容，這為我國(guó)新GMP標(biāo)準(zhǔn)的修訂、頒布也奠定了良好的基礎(chǔ)。此外，我國(guó)GMP還得到了其他國(guó)家與世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可，基于法規(guī)要求，我國(guó)GMP技術(shù)水準(zhǔn)更是達(dá)到了世界先進(jìn)水平。

（二）GMP認(rèn)證檢查的組織實(shí)施

自2010年修訂的GMP實(shí)施以來，我國(guó)藥品認(rèn)證檢查機(jī)制越發(fā)成熟、完善，在開展檢查結(jié)果評(píng)定工作的過程中還落實(shí)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，依據(jù)藥品品種存在的風(fēng)險(xiǎn)因素與患者危害對(duì)檢查缺陷可進(jìn)行合理分類，根據(jù)企業(yè)對(duì)問題的整改也可進(jìn)行檢查結(jié)果的評(píng)定。通過將其他國(guó)家、世界衛(wèi)生組織的藥品檢查與我國(guó)GMP認(rèn)證檢查進(jìn)行對(duì)比，基于操作方面，不管是檢查工作前的準(zhǔn)備工作、檢查期間的實(shí)際操作，還是檢查工作后的處置環(huán)節(jié)都存在很大的相似點(diǎn)，由此可見，我國(guó)開展的藥品檢查工作在流程設(shè)計(jì)領(lǐng)域和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)沒有太大出入[3] 。但在制定檢查方案、組織工作落實(shí)以及處理檢查結(jié)果等方面卻出現(xiàn)了一些差別，如下表所示。

（三）認(rèn)證下放

自2016年后，我國(guó)各地區(qū)的藥品監(jiān)督管理部門都開展了GMP認(rèn)證工作，期間就包括生物制品以及放射性藥品的GMP認(rèn)證檢查下放，針對(duì)經(jīng)過認(rèn)證的企業(yè)，各地區(qū)的藥品監(jiān)督管理部門要核發(fā)GMP證書。

（四）認(rèn)證取消

自2019年我國(guó)取消了GMP認(rèn)證，同時(shí)強(qiáng)調(diào)不許發(fā)放GMP證書。在2020年新修訂了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，各地方藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)了各自轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督、管理職能，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)也落實(shí)了GMP符合性與監(jiān)督檢查，這些檢查工作是針對(duì)GMP開展的系統(tǒng)檢查，平時(shí)會(huì)與注冊(cè)核查一同開展，而監(jiān)督檢查是就生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP情況進(jìn)行的定期檢查。在2021年，為明確各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的職責(zé)劃分以及生產(chǎn)檢查工作的分工等要求，國(guó)家監(jiān)管部門實(shí)施了《藥品檢查管理辦法（試行）》，同時(shí)也廢止了之前的藥品質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法。

藥品檢查管理辦法強(qiáng)調(diào)我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門要負(fù)責(zé)管理全國(guó)范圍的藥品檢查管理工作，期間要監(jiān)督、指導(dǎo)各級(jí)藥品監(jiān)管部門的生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)活動(dòng)，藥品監(jiān)管部門審核查驗(yàn)中心要肩負(fù)血液制品以及疫苗的巡查作業(yè)，還要合理評(píng)估期間存在的風(fēng)險(xiǎn)，并作出結(jié)論、明確處置意見。此外，各地區(qū)藥品監(jiān)管部門還要組織轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)以及連鎖總部等方面的檢查，由藥品監(jiān)督管理部門查處各地區(qū)藥品企業(yè)存在的違法違規(guī)等行為，再由市級(jí)監(jiān)督管理部門開展行政區(qū)的藥品零售企業(yè)檢查工作，這樣各藥品生產(chǎn)企業(yè)以及單位都可配合國(guó)家及各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的檢查與監(jiān)督。

通過我國(guó)與其他國(guó)家的實(shí)踐研究發(fā)現(xiàn)，開展藥品檢查工作是最高效、合理的藥品監(jiān)督管理方法，這不僅能從源頭嚴(yán)格管控藥品的品質(zhì)，還能關(guān)注、監(jiān)督生產(chǎn)過程，基于問題為導(dǎo)向，合理判定期間出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，并最大限度的將問題解決。通過數(shù)十年的發(fā)展與努力，藥品GMP在我國(guó)得到了全面實(shí)施，基于GMP的實(shí)施情況也構(gòu)建了系統(tǒng)、健全的藥品檢查程序，而我國(guó)藥品檢查團(tuán)隊(duì)已形成良好的規(guī)模，也不定期開展了GMP符合性與監(jiān)督檢查等工作，通過承擔(dān)確保藥品品質(zhì)的監(jiān)管工作，這也促使我國(guó)藥品檢查工作進(jìn)入了發(fā)展的全新時(shí)期。

今后，在開展工作的過程中不僅要做好藥品GMP認(rèn)證檢查工作，還要基于藥品檢查計(jì)劃制定、組織落實(shí)以及檢查報(bào)告、結(jié)果評(píng)定等方面合理開展工作，這樣我國(guó)藥品GMP檢查工作才能高效、穩(wěn)定的落實(shí)[4] 。與此同時(shí)，我國(guó)還要加大對(duì)檢查團(tuán)隊(duì)的建設(shè)力度，通過提高人員們的專業(yè)化與職業(yè)化，再做好境內(nèi)、境外的藥品檢查工作，這不僅能提高我國(guó)藥品檢查的國(guó)際化水平，還能在藥品整個(gè)生命周期內(nèi)的監(jiān)管工作中發(fā)揮應(yīng)有的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] 孫京林，余伯陽. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的歷史與展望[J]. 中國(guó)新藥雜志，2022，31（3）：201-205.

[2] 尹鵬軍，胡士高. 2014-2018年安徽省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的缺陷分析[J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志，2021，39（3）：287-290.

[3] 段鵬善. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用[J]. 心理醫(yī)生，2017，23（20）：306-307.

[4] 李浩. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)踐分析[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2020，7（30）：198.