Ⅲ～Ⅳ期肺癌免疫檢查點抑制劑治療的免疫相關(guān)不良反應(yīng)分析

錢婷婷 侯國新 張燁 徐玉芬

在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居所有癌癥之首。手術(shù)、放療、化療、靶向治療是肺癌的常規(guī)治療手段，而近年來以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為代表的免疫治療開啟了肺癌治療的新篇章，極大改善了晚期肺癌患者的預(yù)后。

目前，臨床上運(yùn)用最為廣泛的免疫檢查點抑制劑是針對程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）和程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）的單克隆抗體。而隨著ICIs在晚期肺癌治療中越來越多的應(yīng)用，其免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）也逐漸地引起了關(guān)注和重視。目前，關(guān)于irAEs 的數(shù)據(jù)大多來自臨床試驗，仍缺乏更多臨床患者irAEs 的數(shù)據(jù)反饋。本次研究通過回顧性分析54 例晚期肺癌患者的病歷資料，旨在探討ICIs 在臨床患者中治療晚期肺癌的安全性及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年12 月到2020 年12 月期間嘉興市第一醫(yī)院接受免疫治療的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者54 例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①符合第8 版國際肺癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ～Ⅳ期；②接受ICIs 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①病理診斷、既往病史、治療情況不明確；②未完成治療療效評價。

1.2 方法 隨訪通過查閱門診及住院病歷、電話問詢的方式進(jìn)行，隨訪時間截止至2021 年12 月31 日。收集患者的年齡、性別、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）評分、吸煙史、既往腫瘤病史、放療史、病理類型、TMN 分期、基因變異情況、PD-L1 表達(dá)、治療方案、ICIs 藥物、irAEs、總生存期等 資料。irAEs 采 用2021 中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese society of clinical oncology，CSCO）免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南進(jìn)行判定，分為G1～G5 級。總生存期定義為首次使用免疫治療至患者死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對各臨床特征進(jìn)行單因素分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，采用Log-rank 檢驗對生存曲線進(jìn)行比較。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 54 例肺癌患者中，27 例發(fā)生irAEs，27 例未發(fā)生irAEs。不同臨床特征irAEs 發(fā)生率的比較見表1

表1 不同臨床特征irAEs發(fā)生率的比較/例（%）

由表1 可見，不同TNM 分期、聯(lián)合治療的患者irAEs 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=4.42、6.55，P均＜0.05），而其他不同性別、年齡、吸煙史、ECOG 評分、既往腫瘤史、放療史、病理分型、EGFR 和ALK 突變、PD-L1 表達(dá)水平、治療方案的患者irAEs發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=2.85、1.42、1.89、0.77、1.08、0.73、0.33、1.04、2.35、0.38，P均＞0.05）。

2.2 irAEs 發(fā)生情況 54 例患者中，共27 例患者發(fā)生irAEs，總發(fā)生率為50.00%。25 例患者接受了單藥PD-1 抑制劑治療，共17 例患者發(fā)生irAEs，發(fā)生率為68.00%。irAEs 主要累及部位：內(nèi)分泌系統(tǒng)（27.78%，15/54）、皮膚（12.96%，7/54）、肺（11.11%，6/54）、心臟（3.70%，2/54）、胃腸道（1.86%，1/54）、肝臟（1.86%，1/54）、腎臟（1.86%，1/54）、關(guān)節(jié)（1.86%，1/54）等，另有1 例患者出現(xiàn)高熱，1 例患者乏力明顯。內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)（11.11%）或減退（18.52%），其中1 例患者較特殊，先出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)而后出現(xiàn)甲狀腺功能減退。皮膚不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹（7.41%）、瘙癢（3.70%）及毛細(xì)血管增生癥（5.56%）。心臟毒性反應(yīng)中，1 例患者發(fā)生心肌炎而死亡，另1 例患者出現(xiàn)心律失常，藥物治療后好轉(zhuǎn)。大多數(shù)irAEs 僅限于1級或2 級，僅有2 例患者（3.70%）發(fā)生3 級及以上irAEs：1 例為間質(zhì)性肺炎，1 例為心肌炎。從免疫治療到發(fā)生首次irAEs的中位時間為56 d。

2.3 irAEs 與預(yù)后 截至2021 年12 月31 日，54 例患者的中位隨訪時間為12.12 個月，其中38 例患者死亡。有無irAEs患者的生存曲線見圖1。

圖1 有無irAEs患者的生存曲線

由圖1 可見，54 例患者的中位總生存期為12.43 個月（95%CI：7.42～17.44），未發(fā)生irAEs 組及發(fā)生irAEs 組患者的中位總生存期分別為8.50 個月（95%CI：6.52～10.49）和20.27 個月（95%CI：9.19～31.35），對兩組生存曲線行Log-rank 檢驗，有無irAEs 患者累積生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.21，P＜0.05）。

3 討論

和化療不同，ICIs 作用于自身免疫系統(tǒng)而非腫瘤細(xì)胞，旨在解除免疫抑制，恢復(fù)并活化效應(yīng)T 細(xì)胞識別免疫逃逸的腫瘤細(xì)胞，提高殺傷作用。與此同時，增強(qiáng)的免疫系統(tǒng)也可能導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡，激活的效應(yīng)T 細(xì)胞攻擊正常組織、產(chǎn)生自身抗體、生成大量細(xì)胞因子等誘發(fā)自身免疫炎癥，進(jìn)而產(chǎn)生irAEs[1]。目前絕大多數(shù)關(guān)于irAEs 的數(shù)據(jù)來自臨床試驗，小部分為個案報道，其結(jié)果都無法完全推廣驗證。irAEs 的發(fā)生情況需要更多臨床實踐過程中的數(shù)據(jù)來進(jìn)行反饋和驗證。

本次研究中，25 例接受了單藥PD-1 抑制劑治療，其irAEs 發(fā)生率為68.00%。而另一項統(tǒng)計也有23 項ICIs 單藥治療非小細(xì)胞肺癌患者臨床研究的薈萃分析表明，PD-1 組irAEs 的總發(fā)生率為64.0%，13.0%觀察到3～5 級irAEs[2]。本次研究結(jié)果顯示54 例肺癌患者irAEs 總發(fā)生率為50.00%，3 級及以上irAEs 發(fā)生率為3.70%，相較以往報道，其irAEs 發(fā)生率和嚴(yán)重程度均較低，國內(nèi)關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受ICIs單藥或聯(lián)合治療的回顧性研究顯示總體irAEs 的發(fā)生率為61.71%，3 級及以上irAEs 發(fā)生率為14.71%[3]。分析可能原因為：①部分聯(lián)合治療引起的不良反應(yīng)很難與irAEs 區(qū)別而未統(tǒng)計在內(nèi)；②早期輕度的irAEs 未必能收集統(tǒng)計，尤其主觀性較大的癥狀如乏力納差等；③部分irAEs 較難被鑒別或觀察到，如胰腺、腎上腺、垂體毒性等。

有研究結(jié)果指出，irAEs 可累及全身各系統(tǒng)及臟器，皮膚反應(yīng)發(fā)生率為30%～40%，最常表現(xiàn)為皮疹（10.61%）和瘙癢（9.31%）[4]。本次回顧性分析中，無3 級及以上皮膚反應(yīng)發(fā)生，皮疹及瘙癢的發(fā)生率分別為7.41%和3.70%，均偏低，其原因不明確，與早期觀察記錄較困難相關(guān)。內(nèi)分泌系統(tǒng)也是irAEs 的常見受累系統(tǒng)，以甲狀腺功能減退和亢進(jìn)最為常見，發(fā)生率分別為5%～15%和6%[5]。本次研究中，內(nèi)分泌系統(tǒng)的irAEs 同樣集中在甲狀腺功能減退（18.52%）和亢進(jìn)（11.11%），均為G1～2 級，與以上研究結(jié)果比較，其發(fā)生率偏高。其原因?qū)⑦M(jìn)一步研究，也可能與部分病例基線未檢測甲狀腺激素水平有關(guān)。心肌炎是罕見但致死率最高的irAEs。國內(nèi)外報道ICIs 治療相關(guān)性心肌炎的發(fā)生率為1.06%～1.14%[6,7]，而其死亡率可高達(dá)50%[8]，即便能在早期迅速評估和及時治療，死亡率仍有23%[9]。本次研究中僅有1 例患者接受了單藥ICIs 治療1 周期后出現(xiàn)了心肌炎，發(fā)生率為1.85%，經(jīng)治療后仍死亡。這也提示臨床醫(yī)生需注意患者治療前的心臟評估。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，累及胃腸道、骨關(guān)節(jié)、肝脂、腎臟各1 例（1.86%），而未發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)毒性、輸注反應(yīng)、血液毒性的病例。

雖然大多數(shù)irAEs 在及時規(guī)范治療后都能得到緩解，但irAEs 會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響甚至中斷腫瘤治療，尤其是少數(shù)嚴(yán)重irAEs 致死率極高?，F(xiàn)階段仍缺乏有效的預(yù)測指標(biāo)來篩選高危人群和有效預(yù)防方法。有研究提示無論是吸煙史、病理類型、年齡、體能狀態(tài)還是胸部放療史均未對irAEs 的發(fā)生率產(chǎn)生影響[10]。本次研究通過單因素分析表明性別、年齡、ECOG 評分、既往腫瘤史、放療史、病理類型、基因表達(dá)、PD-L1表達(dá)、治療方案均未顯示出與irAEs 發(fā)生的相關(guān)性（P均＞0.05）。但聯(lián)合用藥和Ⅳ期患者的irAEs 的發(fā)生率更低（P＜0.05），這與現(xiàn)有文獻(xiàn)的有關(guān)報道不同，考慮可能與irAEs 沒有明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有時難以與腫瘤本身的反應(yīng)及聯(lián)合治療的不良反應(yīng)相鑒別，另外Ⅲ期患者病例數(shù)少也可能導(dǎo)致結(jié)果有偏差。除了臨床特征外，更多的研究關(guān)注于是否能篩選出預(yù)測irAEs的生物標(biāo)志物，目前相對較成熟的證據(jù)有提示腸道菌群與消化道irAEs 相關(guān)，腸道擬桿菌是免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的保護(hù)因素，而淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD8+T 細(xì)胞數(shù)、炎癥因子、基因標(biāo)志物等對irAEs 的預(yù)測情況尚無一致結(jié)論。

本次研究結(jié)果顯示，與未發(fā)生irAEs 的患者相比，有irAEs 的患者總生存期顯著延長（8.50 個月vs 20.27 個月，P＜0.05），提示irAEs 的發(fā)生可能與預(yù)后相關(guān)。韓國一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)有irAEs 患者的中位無進(jìn)展生存期顯著延長[11]。另一項薈萃分析提示發(fā)生irAEs 的患者總生存期和無進(jìn)展生存期均有獲益，且低級別irAEs與總生存期獲益相關(guān)[12]。

免疫治療開啟了非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的新時代，隨著ICIs 越來越多的應(yīng)用，由其產(chǎn)生的irAEs成為了臨床的又一挑戰(zhàn)。irAEs 可累及全身各系統(tǒng)，發(fā)生時間跨度大，難以預(yù)測，大部分程度輕、可逆，但仍可能中斷治療，甚至少數(shù)嚴(yán)重irAEs 導(dǎo)致死亡。本研究回顧性分析了54 例接受ICIs 治療的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者irAEs 發(fā)生情況，也提供了真實世界irAEs 的數(shù)據(jù)，結(jié)合既往臨床試驗的報道，提高了臨床對irAEs 認(rèn)識。首先，irAEs 沒有明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)；其次，irAEs 的發(fā)病機(jī)制仍不明確，治療上多以激素為主，但在激素治療無效的其他免疫抑制劑選擇上仍需進(jìn)一步探索；第三，是否能找到irAEs 的預(yù)測因子而篩選出高危人群或進(jìn)行預(yù)防治療。將進(jìn)一步進(jìn)行更多大樣本量和前瞻性的研究來提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，真正做到對irAEs 的早識別、早治療甚至預(yù)測預(yù)防，從而使更多腫瘤患者從免疫治療中獲益。