CAR-T生產廠房層高需求探討

蔣巧紅

（浙江美陽國際工程設計有限公司上海分公司，上海 201103）

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T 細胞免疫療法，這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，近幾年通過優(yōu)化改良，在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準、快速、高效，且有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。截止2021年6月，國內只有復星凱特生物公司的CD19靶點自體CAR-T 細胞治療產品上市注冊申請獲國家藥監(jiān)局批準。但研發(fā)賽道早已熱鬧起來，已有兩款CAR-T 產品完成了三期臨床試驗，進入等待上市審批階段。數(shù)據顯示，全球CAR-T 臨床試驗數(shù)量已高達700 余項，截至2021年3月，我國已正式開展臨床試驗148 項，僅次于美國，共涉及CAR-T 細胞治療產品131 個。

據從艾美達公共數(shù)據庫獲得的信息，截至2021年10月30日，我國共有13 款CAR-T 藥物進入1、2 期臨床研究階段，共12 家企業(yè)（包括合作企業(yè)），涉及南京傳奇生物、合源生物（天津）、上海明聚生物、上?？萍贾扑?、北京妙藝醫(yī)療、南京馴鹿醫(yī)療、華道（上海）生物、上海細胞治療集團、成都銀河生物、北京馬力喏生物、科濟生物、深圳普瑞金生物，3 期臨床階段暫時空白。未來，免疫細胞治療將成為一片紅海市場，早一步上市的產品可占有搶占市場的先發(fā)優(yōu)勢。若能先外資企業(yè)產品在國內上市，更有利于在激烈的市場競爭中立足。故各大企業(yè)在優(yōu)先“保證研發(fā)速度領先優(yōu)勢，搶占市場份額”的考慮下，各大企業(yè)在投資建設CAR-T 細胞生產線時，希望生產線能快速建立。故一般都會選擇在已建廠房內進行改造CAR-T 細胞生產線，以縮短硬件設施建立的時間。

1 實際案例分析

選擇多少層高的已建成廠房合適做CAR-T 生產線廠房，通過一些實際案例，得出了一些經驗，希望將這些經驗進行分享，對今后類似項目的選址有一些參考作用。

下面給出兩個實際案例看一看實際層高對CAR-T 生產線的影響。

例1：上海某生物科技有限公司張江新建實驗室項目利用上海市浦東新區(qū)康南路中試樓，此廠房為已建丙類工業(yè)廠房，共三層。南北長約60.24 m，東西長約32.24 m，建筑面積約為1 942.13 m2，層高約7.5 m。在此廠房二層內布置了包括CAR-T 細胞治療產品的制備車間、質控實驗室、倉庫和配套的公用工程與公共設施。根據工藝生產流程的特點，空調系統(tǒng)分區(qū)布置圖如圖2所示。

例2：天津某生物科技有限公司細胞藥物研究實驗室改造項目選址在天津濱海高新區(qū)華苑產業(yè)園區(qū)，在園區(qū)已建5 號樓內進行改造，建設一座細胞藥物研究實驗室，用于CAR-T 細胞藥物的生產。本車間共三層，一層層高5.4 m，二、三層層高4.5 m，建筑共三層，其中一層為車間倉儲、車間辦公、配套公用設施；二層為CAR-T 制備車間；三層為質控實驗室及空調機房。根據工藝生產流程的特點，二層/三層生產車間空調系統(tǒng)分區(qū)布置圖如圖3和圖4所示。

圖3 二層空調分區(qū)平面圖Fig.3 Second floor air conditioning zoning plan

圖4 三層空調分區(qū)平面圖Fig.4 Third floor air conditioning zoning plan

以上兩個案例均已安裝完成，并且已經通過GMP 的驗證。但在其過程中，不同的層高帶來了不同的效果。

2 CAR-T 廠房層高利弊分析

2.1 適當?shù)膶痈哂欣谶x擇合適的風管、風速，減少空調系統(tǒng)阻力，節(jié)約能耗

一般CAR-T 制備車間均為B 級+C 級的潔凈級別，此時，C 級換氣次數(shù)≥25 次/h，而B 級換氣次數(shù)≥50 次/h[1]。

兩個項目生產車間空調系統(tǒng)參數(shù)對比表見表1。

表1 生產車間空調系統(tǒng)參數(shù)對比表Tab.1 Comparison of parameters of air conditioning system in production workshop

從對比的表格中可以看出：

上海某生物公司生產廠房對風管管徑大小的選擇余地更大，更有利于減小風管風速，降低系統(tǒng)的阻力，對風機耗電的節(jié)約有更好的效果。

而天津某生物公司生產廠房為4.5 m，為安裝好風管，風管不得不選擇非標規(guī)格，并且風速普遍偏高，風機耗電功率更大。同時，由于風速的增大，空調系統(tǒng)的噪聲增大。為了保證潔凈室內噪聲要求，不得不在風管上設置消聲裝置。消聲裝置的設置使得風管系統(tǒng)的阻力更大。

2.2 適當?shù)膶痈吒欣诠艿赖囊?guī)劃布局，更有利于系統(tǒng)的調試、維護運行

根據CAR-T 廠房的性質，一般選擇丙類生產廠房。按GB 50016—2014（2018年版）《建筑設計防火規(guī)范》[2]及GB 51251—2017《建筑防煙排煙系統(tǒng)技術標準》[3]、GB 50457—2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計標準》[4]，吊頂內不但布置有空調送風管、回風管、排風管，還需要考慮消防排煙的排煙及排煙補風系統(tǒng)的風管。

根據兩個公司生產車間層高，上海某生物公司車間吊頂夾層內高度規(guī)劃如圖5所示。

圖5 吊頂夾層內高度規(guī)劃（1）Fig.5 Height planning in ceiling interlayer (1)

天津某生物公司車間吊頂夾層內高度規(guī)劃如圖6所示。

圖6 吊頂夾層內高度規(guī)劃（2）Fig.6 Height planning in ceiling interlayer (2)

從兩張吊頂內空間管理風管規(guī)劃圖片來看，上海某生物公司生產廠房內層高達到7.5 m，各管道布置層次分明，在風管施工階段提供了極大的便利性，大大縮短了施工周期，此項目施工期限只用了短短的3 個多月。同時，此項目在吊頂內設置了檢修馬道，也為日后的檢修提供了方便。

反觀天津某生物公司因層高只有4.5 m，吊頂夾層內風管布置沒有明顯的分層，各專業(yè)管道均有疊加交叉。這個情況使得施工相當困難，施工周期大大延長。此項目施工周期用了將近1年的時長。后期檢修空間幾乎沒有，檢修相當困難。

2.3 適當?shù)膶痈哂欣谑覂炔顗旱恼{節(jié)。

兩次項目均為C+A 級或是B+A 級潔凈要求，故要求室內壓差能自動調節(jié)控制，設計時均在送風管上設置了定風量閥，回（排）風管上設置了變風量閥。

上海某生物公司生產廠房因吊頂夾層內空間足夠，不管是在橫管上安裝、還是在豎管上安裝，均能完全滿足變風量閥前5D 后3D 的直管段要求，變風量閥能更穩(wěn)定地運行，調節(jié)精度更好。項目完成后調試工作開展很順利。

而天津某生物公司生產廠房為使變風量閥能順利安裝，風管布置均利用了土建梁的高差，不但使得風管彎頭相當多，風管內靜壓差不穩(wěn)定；也無法滿足變風量閥前5D 后3D 的直管段的安裝要求，使得風量閥調節(jié)精度受到影響。從而使得室內壓差在調試時非常不穩(wěn)定，往往在系統(tǒng)剛調試好兩三天后就會出現(xiàn)壓差混亂的現(xiàn)象，后經過不斷的修改調整，才終于滿足驗收要求。因此還將整個項目周期延長了很多。

2.4 適當?shù)膶痈哂欣谑覂裙に嚻矫娴牟季?/h3>

根據CAR-T 細胞的治療流程（見圖1[2]），其生產CAR-T 細胞的制備車間（分離與激活、基因轉導、擴增、制劑、檢驗放行[3]）均需要在潔凈生產環(huán)境中完成。CAR-T 細胞治療生產區(qū)域為B 級潔凈區(qū)域，生產輔助區(qū)域為C 級潔凈區(qū)域。CAR-T 細胞治療生產設備大多為小型落地設備，如：培養(yǎng)箱、搖瓶、離心機、生物安全柜等，一般要求潔凈室內凈高不低于2.8 m，而設置有生物安全柜的房間則要求3 m。

圖1 CAR-T 細胞治療流程Fig.1 CAR-T cell therapy protocol

從兩個項目的吊頂夾層內高度規(guī)劃圖可以看出，上海某生物公司CAR-T 生產廠房層高足夠，潔凈室吊頂高度能滿足工藝基本高度上的要求。而天津某生物公司CAR-T 生產廠房只能保證潔凈室內吊頂高度2.6 m；在工藝布局時，為彌補空間的不足利用了梁間的高差，將生產單元布置在一個跨柱內，由此引起布局上的困難或造成流線的不順暢。

3 結論

一般CAR-T 制備車間均為B 級+C 級的潔凈級別，此時，C 級換氣次數(shù)≥25 次/h，而B 級換氣次數(shù)≥50 次/h[1]，因此系統(tǒng)風量均比較大。CAR-T 細胞生產都屬于定制化、個性化生產，故服務于每個生產單元的空調系統(tǒng)均需獨立布置，就使得空調系統(tǒng)數(shù)量相對比較多。根據我們已經完成的項目經驗，在吊頂空間內，風管會出現(xiàn)疊層的現(xiàn)象；同時還需要考慮消防排煙管道、消防噴淋管、電纜橋架及工藝管道的布置，合理的管道標高規(guī)劃分層如圖7所示。

圖7 吊頂夾層內高度規(guī)劃（3）Fig.7 Height planning in ceiling interlayer (3)

在吊頂內，需要保證排煙風管和一層送風、回風（排風）管道的鋪設高度。當有系統(tǒng)風管疊加時，可以在此空間內錯層布置主管，此吊頂高度在各功能間送、回（排）風上安裝定、變風量閥（長度在800～1 200 mm）也是足夠的。如此能很好的規(guī)劃布置、安裝風管，也便于施工、維護；同時也不會使得層高過高而造成土建的浪費。

綜上所述，CAR-T 細胞藥物的生產線在尋找已建廠房時，層高≥6.5 m 的丙類工業(yè)廠房為最佳。