非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)情況及其五種計算方法的比較

羅瀟，陳艷梅，黃青霞，陳玲，羅云

華法林是一種歷史悠久且使用廣泛的抗凝藥，目前其在心房顫動患者抗凝管理中的地位仍不能被完全取代，尤其是合并腎功能不全、中重度瓣膜病或經(jīng)濟條件欠佳的患者［1］。近年有指南推薦，根據(jù)華法林的抗凝強度和抗凝治療穩(wěn)定性評估其抗凝效果［2］，而臨床上通常采用INR評判華法林的抗凝強度。研究證實，當(dāng)INR為2.0～3.0時，華法林可有效預(yù)防卒中事件且不增加出血風(fēng)險，亦有學(xué)者指出當(dāng)患者為超高齡、出血風(fēng)險較高時，INR的達標(biāo)范圍可下調(diào)至1.8～2.3或2.0～2.5［3］。目前，學(xué)術(shù)界及臨床醫(yī)師對華法林抗凝強度的重視程度毋庸置疑，但華法林的INR治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間百分比（time within therapeutic range，TTR）計算方法尚未形成統(tǒng)一意見。TTR在是反映華法林抗凝治療穩(wěn)定性的指標(biāo)，主要計算方法有隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法、HKU AF CAL應(yīng)用軟件、隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法及抗凝助手軟件［2，4-5］，其中隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法是目前應(yīng)用最為廣泛的TTR計算方法；HKU AF CAL應(yīng)用軟件是既往指南推薦的TTR計算方法，但由于系統(tǒng)維護和應(yīng)用過程中部分原因?qū)е缕湮茨軓V泛推廣；此外，筆者所在團隊提出了一種新的計算方法——INR平均值浮動計算法。本研究旨在分析非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)情況，并比較5種TTR計算方法的應(yīng)用情況，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015—2016年在九江市第一人民醫(yī)院就診的83例非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者作為A組，均采用隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法及HKU AF CAL應(yīng)用軟件計算TTR，其中男47例，女36例；年齡38～86歲，平均年齡（65.5±11.2）歲。另選取2018—2020年在九江市第一人民醫(yī)院就診的172例非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者作為B組，均采用隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法、隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法、抗凝助手軟件、INR平均值浮動計算法計算TTR，其中男78例，女94例；年齡20～91歲，平均年齡（65.0±12.5）歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）長期服用華法林治療；（2）有凝血功能檢查結(jié)果；（3）至少隨訪1年。排除標(biāo)準(zhǔn)［4，6-7］：（1）合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、出血風(fēng)險分層為高危、血小板明顯減少或增多（包括使用藥物造成血小板計數(shù)明顯波動的情況）及隨訪期間有大血管手術(shù)史者；（2）同時使用其他可明顯影響華法林抗凝作用的藥物者；（3）合并肺栓塞或靜脈血栓者；（4）伴有嚴(yán)重精神障礙者。

1.3 TTR的計算方法

1.3.1 隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法 首先選擇隨訪周期≥6個月的INR監(jiān)測值，排除前6周的INR監(jiān)測值后，計算剩余時間INR達標(biāo)次數(shù)占總次數(shù)的百分比。但以下情況視作TTR未達標(biāo)：（1）TTR＜65%；（2）6個月內(nèi)有2次INR＞5.0或1次INR＞8.0；（3）6個月內(nèi)有2次INR＜1.5。

1.3.2 HKU AF CAL應(yīng)用軟件 HKU AF CAL應(yīng)用軟件是香港大學(xué)2015年在“心房顫動管理智能手機應(yīng)用程式和私家醫(yī)生心房顫動普查”項目［8-9］中提出的一款用于心房顫動患者自我管理和即時隨訪反饋的應(yīng)用軟件，其包含了卒中風(fēng)險（CHA2DS2-VASc評分）、大出血風(fēng)險（HASBLED評分）、抗凝質(zhì)量控制（治療范圍內(nèi)的TTR）、預(yù)測抗凝質(zhì)量（SAMe-TT2R2積分）、腎功能五大版塊，應(yīng)用過程中輸入患者年齡、高血壓、心力衰竭、糖尿病、種族等危險因素后可自動計算出TTR。但之后由于系統(tǒng)維護和應(yīng)用過程中部分原因而難以獲得該軟件的使用權(quán)限，故本研究僅獲取到2015—2016年經(jīng)HKU AF CAL應(yīng)用軟件計算TTR的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3.3 隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法 隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法的計算理念是對HKU AF CAL應(yīng)用軟件中達標(biāo)天數(shù)概念的改良和簡化，具體計算方法：分析患者隨訪期間所有INR和總隨訪天數(shù)，兩次相鄰的INR若均為2.0～3.0，則兩次隨訪間的天數(shù)視為達標(biāo)天數(shù)，最后計算總達標(biāo)天數(shù)在總隨訪天數(shù)中的占比，即TTR。

1.3.4 抗凝助手軟件［10］抗凝助手軟件是繼HKU AF CAL應(yīng)用軟件后醫(yī)學(xué)電子平臺推出的一款應(yīng)用程序，同樣是輸入患者的年齡、凝血功能指標(biāo)、危險因素、飲食菜單等內(nèi)容后計算出特定時間內(nèi)的TTR；該應(yīng)用程序的創(chuàng)新點是納入了飲酒、部分飲食內(nèi)容和結(jié)構(gòu)，但不能做到定量和動態(tài)監(jiān)測；另外，該應(yīng)用程序計算的瞬時TTR是否具有代表性有待進一步探索。

1.3.5 INR平均值浮動計算法 在臨床管理中，筆者所在團隊發(fā)現(xiàn)即使指南推薦INR控制范圍為2.0～3.0，但臨床實踐過程中常會稍作調(diào)整。研究表明，短期觀察未發(fā)現(xiàn)INR為1.8～2.0或3.0～3.3的患者卒中或出血風(fēng)險明顯增加［3］；陳靜文等［11］研究表明，對于年齡＞75歲的患者，INR為1.8～2.5是安全的，且能夠達到預(yù)防卒中的作用；NIZNIK等［12］研究則指出，當(dāng)INR＜3.5時透析患者出血風(fēng)險不會明顯增加?；诖?，筆者所在團隊提出了INR平均值浮動計算法，其具體計算過程為：取隨訪1年內(nèi)所有INR的平均值，波動范圍設(shè)置為±0.5，INR平均值±0.5視為INR達標(biāo)，并計算所有INR達標(biāo)次數(shù)（包括前6周INR）占所有INR檢測次數(shù)的百分比，即TTR。

1.4 觀察指標(biāo) 《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療的建議——2018》［2］推薦，一般情況下TTR＞65%為抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)，即華法林高質(zhì)量抗凝。計算五種TTR計算方法得到的抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)率，比較A組患者隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法與HKU AF CAL應(yīng)用軟件計算的TTR；以隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法為參照，分別比較其與隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法、抗凝助手軟件及INR平均值浮動計算法計算的TTR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用GraphPad Prism 8.0.1軟件繪制Bland-Altman圖。計量資料以（±s）表示，比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A組患者抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)情況 A組患者隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法、HKU AF CAL應(yīng)用軟件計算的抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)率均為38.55%（32/83）。隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR為（55.19±23.89）%，HKU AF CAL應(yīng)用軟件為（55.73±23.25）%；隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法與HKU AF CAL應(yīng)用軟件計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t配對=1.867，P=0.065）；在47例男性患者中，HKU AF CAL應(yīng)用軟件計算的TTR為（53.24±22.63）%，隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法為（53.22±23.46）%；HKU AF CAL應(yīng)用軟件與INR隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t配對=0.054，P=0.957）；在36例女性患者中，HKU AF CAL應(yīng)用軟件計算的TTR為（58.98±23.97）%，隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法為（57.71±24.56）%；HKU AF CAL應(yīng)用軟件與INR隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t配對=1.233，P=0.127）。Bland-Altman圖分析結(jié)果顯示，HKU AF CAL應(yīng)用軟件和隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR差值的均值為2.747%〔95%CI（-4.822%，5.948%）〕，絕大多數(shù)差值在95%CI范圍內(nèi)，見圖1。

圖1 HKU AF CAL應(yīng)用軟件和隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR一致性分析的Bland-Altman圖Figure 1 Bland-Altman diagram of TTR consistency analysis calculated by HKU AF CAL application software and follow-up times compliance calculation method

2.2 B組患者抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)情況 B組患者隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法、隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法、抗凝助手軟件及INR平均值浮動計算法計算的抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)率分別為26.74%（46/172）、11.05%（19/172）、40.69%（70/172）、26.16%（45/172）。隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR為（53.49±19.23）%，隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法為（46.06±17.44）%，抗凝助手軟件計算法為（60.11±18.71）%，平均INR浮動計算法為（53.57±18.48）%。隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR低于隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法，抗凝助手軟件計算法計算的TTR高于隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t配對值分別為11.967、-9.960，P值均＜0.001）；平均INR浮動計算法與隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t配對=-0.418，P=0.677）。

3 討論

華法林是心房顫動患者臨床治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而抗凝治療強度及抗凝治療穩(wěn)定性是反映抗凝效果的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，五種TTR計算方法顯示的抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)率均不足50%，部分甚至低至10%～20%，與國內(nèi)其他研究顯示的12%～19%類似［4］；本研究中HKU AF CAL應(yīng)用軟件、抗凝助手軟件計算的華法林抗凝穩(wěn)定性達標(biāo)率分別為38.55%（32/83）、40.69%（70/172），結(jié)果偏高；而加拿大、土耳其的相關(guān)研究采用隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的華法林抗凝穩(wěn)定性達標(biāo)率分別為57.1%和68.8%［13-14］。因此，我國非瓣膜性心房顫動患者的抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)率低的現(xiàn)狀不容忽視，分析華法林抗凝治療穩(wěn)定性欠佳的主要因素可能是患者對致命致殘性出血風(fēng)險的擔(dān)心及疾病認(rèn)知程度嚴(yán)重不足，而華法林抗凝治療?？崎T診和INR隨訪臺賬的建立可能對心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性的提高具有一定幫助［4，6，15］。

現(xiàn)有的TTR計算方法主要有兩種：一種是隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法，該方法計算簡便，較為適合臨床簡易統(tǒng)計和患者教育推廣，但由于華法林的藥理作用受基因多態(tài)性及多種食物、藥物的影響，故在真實世界中華法林的INR波動較大，而患者隨訪期間檢測的INR可能僅反映檢測前后短期內(nèi)的真實情況；同時該計算方法過于機械地遵循“INR范圍2.0～3.0”的標(biāo)準(zhǔn)，對于老老齡患者和出血風(fēng)險較高及部分其他臨床情況的患者并非完全適用。另外一種計算方法為應(yīng)用軟件計算法，目前臨床有HKU AF CAL應(yīng)用軟件、凝大夫、果果抗凝助手、陳醫(yī)生抗凝助手等多種應(yīng)用程序［8，13，16-17］，該計算方法方便、適合隨訪、便于反饋，但其建模依據(jù)主要來源于單中心研究或部分既往數(shù)據(jù)庫模擬建模設(shè)計，具有代表性差、樣本量小的缺點。

本研究在既往TTR計算方法的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性地提出了INR平均值浮動計算法及隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法，其中INR平均值是根據(jù)患者隨訪1年所有INR所得，較單次INR可更真實地反映患者的抗凝穩(wěn)定性，浮動計算設(shè)置為平均值±0.5，也與INR為2.0～3.0允許的波動范圍相同。隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法與隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法哪種方法值得推薦或計算結(jié)果更為準(zhǔn)確尚不可知，后續(xù)仍需要更多的研究進一步探索。本研究結(jié)果顯示，INR平均值浮動計算法與隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示兩種計算方法計算的抗凝治療穩(wěn)定性相似。本研究結(jié)果還顯示，隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法與HKU AF CAL應(yīng)用軟件計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR低于隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法，抗凝助手軟件計算法計算的TTR高于隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法。

綜上所述，非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性達標(biāo)率不高；與隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法相比，隨訪天數(shù)達標(biāo)計算法計算的TTR較低，抗凝助手軟件計算法計算的TTR較高，而HKU AF CAL應(yīng)用軟件及INR平均值浮動計算法計算的TTR相似。未來，在非瓣膜性吃持續(xù)性心房顫動患者卒中預(yù)防管理中，應(yīng)增加對華法林抗凝強度和抗凝治療穩(wěn)定性的關(guān)注，并積極尋找更為準(zhǔn)確、方便的TTR計算方法。

4 對華法林抗凝治療穩(wěn)定性計算方法的思考

4.1 要求“不少于6個月的數(shù)據(jù)”和“去除前6周數(shù)據(jù)” 國內(nèi)外指南［2，4，12］均提出，TTR的計算要求不少于6個月的INR數(shù)據(jù)且需要去除前6周的INR數(shù)據(jù)，筆者所在團隊認(rèn)為該要求仍有待商榷。首先，疾病診斷的確立及患者的隨訪依從性難以達到理想狀態(tài)，如對于“隨訪周期≥6個月但隨訪次數(shù)明顯不足”及“隨訪周期＜6個月但隨訪依從性良好且隨訪INR次數(shù)足夠”的患者，“隨訪至少6個月”的要求是否合理值得探討。其次，“去除前6周數(shù)據(jù)”的目的是排除患者在初始階段由于藥物代謝不穩(wěn)定及藥物調(diào)整帶來的INR波動對TTR的影響，但忽略了部分前期INR已經(jīng)控制良好的患者，而這部分患者由于前期INR達標(biāo)而可能在后期逐漸延長隨訪間隔周期，由此導(dǎo)致TTR的檢測次數(shù)減少。因此，做好臨床隨訪觀察及數(shù)據(jù)庫建設(shè)與共享，以期在大數(shù)據(jù)時代找到適合不同患者隨訪時間的節(jié)點，爭取進一步完善指南中關(guān)于“雙6”的建議。

4.2 TTR為100%這一現(xiàn)象是否合理？ 本研究提到的五種TTR計算方法，僅隨訪次數(shù)達標(biāo)計算法得到TTR為100%的結(jié)果，筆者認(rèn)為有失偏頗。由于抗凝治療穩(wěn)定性受到患者日常生活方式、基因多態(tài)性及華法林藥物動力與藥物代謝等多方面因素影響，故可能在理想狀態(tài)下TTR才會為100%。

作者貢獻：羅瀟、陳艷梅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；陳玲、羅云進行研究的實施與可行性分析；羅瀟、陳艷梅、黃青霞進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；羅瀟、陳玲進行結(jié)果分析與解釋；陳玲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。