血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)指導(dǎo)的雙聯(lián)抗血小板藥物降階治療對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠脈綜合征患者預(yù)后影響的Meta分析

趙志剛，雷夢(mèng)杰，王勝楠，李雅超，楊彥立，安蕾，王敬堯，周海立，孫雪，李彩榕，薛增明

目前，阿司匹林和P2Y12抑制劑組成的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者預(yù)防血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1-2］，但抗血小板治療存在個(gè)體差異，部分患者治療過(guò)程中持續(xù)出現(xiàn)高血小板反應(yīng)性（high platelet reactivity，HPR），血小板黏附、聚集功能增強(qiáng)，進(jìn)而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。普拉格雷和替格瑞洛作為新型P2Y12抑制劑，具有更高效和可預(yù)測(cè)的藥效作用，且不受CYP2C19基因影響，故患者應(yīng)用普拉格雷和替格瑞洛過(guò)程中HPR不多見(jiàn)［5-7］，但患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低的同時(shí)，也可能增加出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上為了平衡患者的缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)行抗血小板藥物的降階治療。目前，抗血小板藥物降階治療包括強(qiáng)效P2Y12抑制劑降至效力較低的氯吡格雷、減少?gòu)?qiáng)效P2Y12

抑制劑劑量、縮短DAPT時(shí)程、停用阿司匹林后單用P2Y12抑制劑［8］。氯吡格雷是最常用的P2Y12抑制劑［9］，使用氯吡格雷過(guò)程中患者呈現(xiàn)的HPR是多種機(jī)制相互作用導(dǎo)致的，其中CYP2C19酶遺傳多態(tài)性具有重要作用。研究表明，攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，HPR發(fā)生率和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加［10-13］。近年來(lái)采用血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)指導(dǎo)的個(gè)體化抗血小板方案的研究報(bào)道不斷增加，但各研究間的結(jié)論不一致?；诖?，本研究旨在通過(guò)Meta分析探討血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)指導(dǎo)的雙聯(lián)抗血小板藥物降階治療對(duì)行PCI的ACS患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT）和隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象：PCI后接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療的ACS患者；（3）干預(yù)措施：降階治療組患者采用血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)指導(dǎo)的雙聯(lián)抗血小板藥物降階治療，標(biāo)準(zhǔn)治療組患者接受標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板藥物治療，兩組其他治療措施一致；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要終點(diǎn)事件是PCI后12個(gè)月主要不良心腦血管事件；主要安全終點(diǎn)事件是PCI后12個(gè)月出血及顯著臨床出血事件〔指出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血分型［14］為3～5型的出血或GUSTO出血分級(jí)［15］為中、重度的出血〕；次要終點(diǎn)事件是PCI后12個(gè)月全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓形成、再次血運(yùn)重建。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象合并嚴(yán)重影響血小板及凝血功能的其他疾病，如嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等；（3）研究對(duì)象隨訪時(shí)間≤6個(gè)月的文獻(xiàn)；（4）無(wú)法提取結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)及檢索時(shí)間 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science，檢索時(shí)間為建庫(kù)到2021年12月。此外，為了減少發(fā)表偏倚，本研究還檢索了歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology）、歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會(huì)（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology）、美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)大會(huì)（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）和心血管血管造影及介入學(xué)會(huì)（Society of Cardiovascular Angiography and Interventions）的摘要和報(bào)告。

1.2.2 檢索詞及檢索策略 本研究嚴(yán)格按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析報(bào)告指南進(jìn)行檢索，檢索詞是經(jīng)過(guò)多次預(yù)檢索確定的，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行細(xì)微調(diào)整。基本檢索策略為：（“PCI” OR“percutaneous coronary intervention” OR “drug eluting stent”O(jiān)R “Biolimus Eluting Stent” OR “Everolimus Eluting Stent”O(jiān)R “Paclitaxel Eluting Stent” OR “Sirolimus-Eluting Stent”O(jiān)R “Zotarolimus Eluting Stent”） AND （“platelet function”O(jiān)R “platelet reactivity” OR “PFT” OR “l(fā)ight-transmittance aggregometry” OR “LTA” OR “vasodilator-stimulated phosphoprotein” OR “VASP” OR “Verify Now” OR“thrombelastograghy” OR “thrombelastogram” OR “TEG”O(jiān)R “platelet function analyzer-200” OR “P-selectin” OR“the multiplate electrode aggregometry” OR “MEA” OR“pharmacogenomic” OR “personalized”O(jiān)R“genotyping”O(jiān)R“CYP2C19”） AND （“de-escalation”O(jiān)R“switch”）。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 文獻(xiàn)去重后由兩名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，研究者依次閱讀標(biāo)題、摘要及全文后篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則與第3名研究員商議后達(dá)成一致觀點(diǎn)；由該兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類(lèi)型、樣本量、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)，如數(shù)據(jù)不一致則由第3名研究員進(jìn)行核對(duì)。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（Cochrane collaboration's tool for assessing risk of bias in randomized trial，RoB1）［16］對(duì)納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用非隨機(jī)干預(yù)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（risk of bias in non-randomised studies-of interventions，ROBINS-1）［17］對(duì)納入的隊(duì)列研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析。分類(lèi)變量采用RR及其95%CI進(jìn)行描述。采用Cochran'sQ檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，其中I2＜25%表示低異質(zhì)性、25%～50%表示中等異質(zhì)性、＞50%表示高異質(zhì)性［16］；若各研究間存在低/中等異質(zhì)性（I2≤50%且P≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在高異質(zhì)性（I2＞50%和/或P＜0.1），首先分析異質(zhì)性來(lái)源，并對(duì)導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因進(jìn)行亞組分析，若各研究間僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若異質(zhì)性過(guò)大且無(wú)法判斷來(lái)源則采用描述性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索相關(guān)文獻(xiàn)438篇，其中Web of Science 164篇、PubMed 102篇、Cochrane Library 90篇、Embase 82篇；導(dǎo)入EndNote剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)218篇，閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要及全文后，最終獲得文獻(xiàn)6篇［18-23］，包括6 711例患者，其中RCT 3篇［18-20］，均有一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)；隊(duì)列研究3篇［21-23］，均有中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2～3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening flow

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

表2 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Methodological quality evaluation results of included RCT

表3 納入隊(duì)列研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 3 Methodological quality evaluation results of included cohort study

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 主要不良心腦血管事件 6項(xiàng)研究［18-23］報(bào)道了主要不良心腦血管事件發(fā)生率，各研究間存在高異質(zhì)性（I2=67.7%，P=0.008），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月主要不良心腦血管事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.72，95%CI（0.51，1.02），P=0.066〕。根據(jù)研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月主要不良心腦血管事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意〔RCT：RR=0.66，95%CI（0.42，1.02），P=0.064；隊(duì)列研究：RR=0.84，95%CI（0.42，1.67），P=0.616）〕，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者PCI后12個(gè)月主要不良心腦血管事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 2 Forest map of comparison of the incidence of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events at 12 months after PCI between the two groups

2.2.2 主要安全終點(diǎn)事件

2.2.2.1 出血 3項(xiàng)研究［18-20］報(bào)道了出血發(fā)生率，各研究間存在高異質(zhì)性（I2=59.3%，P=0.086），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.74，95%CI（0.51，1.07），P=0.110〕，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者PCI后12個(gè)月出血發(fā)生率比較的森林圖Figure 3 Forest map of comparison of the incidence of hemorrhage at 12 months after PCI between the two groups

2.2.2.2 顯著臨床出血事件 6項(xiàng)研究［18-23］報(bào)道了顯著臨床出血事件發(fā)生率，各研究間存在中等異質(zhì)性（I2=45.2%，P=0.104），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，降階治療組患者PCI后12個(gè)月顯著臨床出血事件發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.75，95%CI（0.64，0.89），P=0.001〕，見(jiàn)圖4。根據(jù)研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示，RCT中降階治療組患者PCI后12個(gè)月顯著臨床出血事件發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.67，95%CI（0.46，0.98），P=0.037〕；隊(duì)列研究中兩組患者PCI后12個(gè)月顯著臨床出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.04，95%CI（0.54，2.00），P=0.916〕，見(jiàn)圖5。

圖4 兩組患者PCI后12個(gè)月顯著臨床出血事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 4 Forest map of comparison of the incidence of significant clinical bleeding events at 12 months after PCI between the two groups

圖5 兩組患者PCI后12個(gè)月顯著臨床出血事件發(fā)生率比較亞組分析的森林圖Figure 5 Forest map of subgroup analysis of comparison of the incidence of significant clinical bleeding events at 12 months after PCI between the two groups

2.2.3 次要終點(diǎn)事件

2.2.3.1 全因死亡 3項(xiàng)研究［18，20，23］報(bào)道了全因死亡率，各研究間存在低異質(zhì)性（I2=0，P=0.495），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.08，95%CI（0.67，1.75），P=0.741〕，見(jiàn)圖6a。

圖6 兩組患者PCI后12個(gè)月次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest map of comparison of the incidence of secondary endpoint events at 12 months after PCI between the two groups

2.2.3.2 心源性死亡 3項(xiàng)研究［18，20-21］報(bào)道了心源性死亡率，各研究間存在低異質(zhì)性（I2=0，P=0.580），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月心源性死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.72，95%CI（0.38，1.37），P=0.319〕，見(jiàn)圖6b。

2.2.3.3 心肌梗死 4項(xiàng)研究［18，20-21，23］報(bào)道了心肌梗死發(fā)生率，各研究間存在低異質(zhì)性（I2=0，P=0.719），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月心肌梗死發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.82，95%CI（0.57，1.16），P=0.263〕，見(jiàn)圖6c。

2.2.3.4 卒中 3項(xiàng)研究［18，20，23］報(bào)道了卒中發(fā)生率，各研究間存在低異質(zhì)性（I2=0，P=0.812），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月卒中發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.61，95%CI（0.30，1.24），P=0.173〕，見(jiàn)圖6d。

2.2.3.5 支架內(nèi)血栓形成 3項(xiàng)研究［18，20，23］報(bào)道了支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，各研究間存在低異質(zhì)性（I2=0，P=0.991），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.69，95%CI（0.21，2.23），P=0.533〕，見(jiàn)圖6e。

2.2.3.6 再次血運(yùn)重建 3項(xiàng)研究［18，20-21］報(bào)道了再次血運(yùn)重建發(fā)生率，各研究間存在低異質(zhì)性（I2=11.8%，P=0.322），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后12個(gè)月血運(yùn)重建發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.14，95%CI（0.78，1.66），P=0.497〕，見(jiàn)圖6f。

3 討論

3.1 本Meta分析結(jié)果及局限性 本Meta分析結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板藥物治療相比，血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)指導(dǎo)的雙聯(lián)抗血小板藥物降階治療可有效降低ACS患者PCI后顯著臨床出血事件發(fā)生率，但不增加缺血事件發(fā)生率。以研究類(lèi)型（RCT、隊(duì)列研究）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，RCT中降階治療組患者PCI后12個(gè)月顯著臨床出血事件發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但隊(duì)列研究中兩組患者PCI后12個(gè)月顯著臨床出血事件發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，究其結(jié)果不一致的原因可能為：隊(duì)列研究自身具有局限性，其存在一定回憶偏倚；隊(duì)列研究未實(shí)施隨機(jī)分配，可能存在混雜因素；此外，判定標(biāo)準(zhǔn)不一致，隊(duì)列研究中顯著臨床出血事件的判定依據(jù)為GUSTO出血分級(jí)，而RCT的判定依據(jù)為BARC出血分型。

本Meta分析尚存在一定局限性：首先，納入的研究數(shù)量少，可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚。其次，有研究表明，與白種人相比，東亞人在抗血小板治療效果方面存在明顯差異［24］，但本Meta分析并未納入東亞人群的研究，故其結(jié)論推廣存在一定局限。再者，部分結(jié)局指標(biāo)存在高異質(zhì)性。

3.2 血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)指導(dǎo)的抗血小板藥物治療的研究現(xiàn)狀 早期RCT（如GRAVITAS研究［25］和TRIGGER-PCI研究［26］）提示，血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)指導(dǎo)的抗血小板藥物調(diào)整并未使患者獲益，但該研究對(duì)象為低風(fēng)險(xiǎn)人群，且強(qiáng)效P2Y12抑制劑應(yīng)用較少，可能導(dǎo)致陰性結(jié)果［27］。之后，POPular Genetics研究結(jié)果顯示，基因檢測(cè)指導(dǎo)的P2Y12抑制劑治療可降低患者PCI后小出血事件發(fā)生率，且不增加缺血事件［18］。由于各研究間結(jié)論不一致，GALLI等［28］對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，基于血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)優(yōu)化抗血小板治療可有效改善冠心病患者PCI后復(fù)合療效，且具有良好的安全性，主要為輕微出血減少；但該研究既包括降階治療也包括升階治療，而本研究的側(cè)重點(diǎn)為降階治療。

3.3 ACS患者進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板藥物降階治療的必要性 目前，阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑的DAPT是接受PCI的ACS患者預(yù)防缺血事件的基石，被國(guó)內(nèi)外指南所推薦［2，29］。研究表明，強(qiáng)效P2Y12抑制劑（普拉格雷和替格瑞洛）不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，且呈現(xiàn)出的個(gè)體差異和血小板抑制發(fā)生率較低［30］；但其降低ACS患者缺血事件的同時(shí)，常以增加出血事件為代價(jià)。WALLENTIN等［7］研究發(fā)現(xiàn)，與服用氯吡格雷患者相比，服用替格瑞洛的ACS患者致命性顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高10倍（0.1%比0.01%，P=0.02）。因此，替格瑞洛用藥期間如何降低出血風(fēng)險(xiǎn)及如何合理選擇抗血小板藥物是臨床關(guān)注的問(wèn)題，因而降階治療應(yīng)運(yùn)而生。研究表明，在行PCI的患者中，P2Y12抑制劑依從性差與主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，而校正潛在混雜因素后該相關(guān)性仍存在［31-32］。此外，ACS發(fā)病后1個(gè)月患者出血風(fēng)險(xiǎn)大于缺血風(fēng)險(xiǎn)［33］。因此，于適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行降階治療可能在不增加缺血事件的前提下降低出血事件。目前，從強(qiáng)效P2Y12抑制劑轉(zhuǎn)換為氯吡格雷降階方案的有效性及安全性已得到多項(xiàng)研究支持，如TROPICAL-ACS試驗(yàn)［20］、TOPIC試驗(yàn)［34］及HOSTREDUCE-POLYTECH-ACS研究［35］。

3.4 血小板功能檢測(cè)和基因檢測(cè)在抗血小板治療中的應(yīng)用在雙聯(lián)抗血小板藥物降階治療過(guò)程中血小板功能檢測(cè)和基因檢測(cè)能夠直觀地反映血小板功能狀態(tài)，其中血小板功能檢測(cè)可顯示血小板反應(yīng)性，其常用的檢測(cè)方法包括四種：光學(xué)透射比濁（light transmittance aggregometry，LTA）法、血管擴(kuò)張刺激磷酸蛋白（vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP）法、Verify Now檢測(cè)法、血栓彈力圖（thromboelastography，TEG），其中低于低界值說(shuō)明患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高，降階治療獲益更大；高于高界值說(shuō)明患者缺血風(fēng)險(xiǎn)較高，升階治療獲益更大。CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果則是從氯吡格雷在體內(nèi)代謝過(guò)程受阻的角度解釋了HPR的原因。CYP2C19功能喪失基因型包括CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*4和CYP2C19*8，其中前兩種基因型攜帶者最常見(jiàn)，后兩種基因型攜帶者缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高［11］。與上述四種基因型相反，CYP2C19*17是CYP2C19活性增強(qiáng)的基因型。根據(jù)CYP2C19基因型可將氯吡格雷代謝情況分為超快速代謝（ultrarapid metabolizer，UM）、快速代謝（rapid metabolizer，RM）、正常代謝（normal metabolizer，NM）、中間代謝（intermediate metabolizer，IM）、慢代謝（poor metabolizer，PM）型［36］。既往研究表明，基于氯吡格雷代謝情況選擇P2Y12抑制劑可降低患者缺血事件發(fā)生率，并保證患者安全［21］。目前，以基因檢測(cè)指導(dǎo)的雙聯(lián)抗血小板藥物降階治療方案以強(qiáng)效P2Y12抑制劑降階為氯吡格雷最常見(jiàn)。有研究者根據(jù)CYP2C19基因型將ACS患者分為功能缺失組和非功能缺失組，其中功能缺失組持續(xù)給予強(qiáng)效P2Y12抑制劑，非功能缺失組起始予以強(qiáng)效P2Y12抑制劑后改為氯吡格雷或持續(xù)服用氯吡格雷，結(jié)果顯示，兩組患者心源性死亡率和出血事件導(dǎo)致的死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。TRITON-TIMI研究［37］發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，普拉格雷僅可有效降低CYP2C19功能缺失患者主要不良心腦血管事件發(fā)生率。對(duì)于CYP2C19非功能缺失患者，以強(qiáng)效P2Y12抑制劑為起始，然后降階為氯吡格雷維持治療是安全的，且降階后不會(huì)降低患者的臨床凈獲益［22，38］。但相關(guān)研究指出，CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)中國(guó)人群PCI后臨床結(jié)局無(wú)明顯影響，即對(duì)于CYP2C19功能缺失患者，強(qiáng)效P2Y12抑制劑并非臨床最佳選擇，其可以選擇增加氯吡格雷劑量［39］，故CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)的抗血小板治療效果有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

血小板功能檢測(cè)及基因檢測(cè)指導(dǎo)的抗血小板治療可能導(dǎo)致P2Y12抑制劑升階或降階治療，對(duì)于ACS患者更多的是導(dǎo)致降階治療，其目的是在不影響療效的情況下減少出血，且在沒(méi)有禁忌證的情況下使用強(qiáng)效P2Y12抑制劑（普拉格雷或替格瑞洛）［3］；而對(duì)于慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，更多的是導(dǎo)致升階治療，其目的是減少血栓并發(fā)癥。

綜上所述，在接受PCI的ACS患者中，通過(guò)血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)指導(dǎo)雙聯(lián)抗血小板藥物降階治療可降低患者顯著臨床出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加缺血事件。但有研究指出，ACS發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)患者缺血風(fēng)險(xiǎn)大于出血風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病1個(gè)月后患者出血風(fēng)險(xiǎn)大于缺血風(fēng)險(xiǎn)［8］，且缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)的很多影響因素存在重合［40］。因此，臨床上調(diào)整抗血小板藥物時(shí)不應(yīng)單純以血小板功能檢測(cè)或基因檢測(cè)結(jié)果為依據(jù)，還應(yīng)考慮“治療時(shí)間窗”及其他影響因素。

作者貢獻(xiàn)：趙志剛、薛增明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；趙志剛、李雅超、薛增明進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；雷夢(mèng)杰、王勝楠、楊彥立、安蕾、孫雪進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；雷夢(mèng)杰、王敬堯、周海立、李彩榕進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)悔w志剛負(fù)責(zé)撰寫(xiě)、修訂論文。

本文無(wú)利益沖突。

DOI：10.1001/jama.2009.1232.