抑酸劑與卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生風險關(guān)系隊列研究的Meta分析

郭清源，劉高，楊慕維，王蕾，白婭萍，蔡恩麗

卒中相關(guān)性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是腦卒中后致死的重要危險因素之一，常發(fā)生于腦卒中后7 d內(nèi)［1］，其不僅給患者造成身心痛苦，也為其家庭和社會帶來沉重負擔。抑酸劑常被用于預(yù)防腦卒中患者并發(fā)應(yīng)激性潰瘍，以質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）和H2受體阻滯劑（histamine-2 receptor antagonist，H2RA）最為常用［2］。國內(nèi)外研究顯示，抑酸劑的使用會增加SAP發(fā)生風險，但其具體機制尚未明確［3-5］。本研究采用Meta分析方法探討抑酸劑與SAP發(fā)生風險的關(guān)系，旨在為SAP的預(yù)防及抑酸劑的合理使用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Wiley、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時間自建庫至2021年12月，并輔以文獻追溯以保證查全率。英文檢索詞包括：acid-suppressive medications、acid-inhibitory drug、antacid、proton pump inhibitors、PPI、omeprazole、lansoprazole、pantoprazole、esomeprazole、rabeprazole、eplazole、histamine-2 receptor antagonists、H2RA、cimetidine、ranitidine、famotidine、nizatidine、stroke、cerebrovascular apoplexy、brain vascular accident、stroke-associated pneumonia、SAP、pneumonia、cohort study；中文檢索詞包括：抑酸劑、抑酸藥、質(zhì)子泵抑制劑、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑、H2受體拮抗劑、H2受體阻滯劑、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、卒中、中風、腦血管意外、卒中相關(guān)性肺炎、卒中后肺炎、肺炎、肺部感染、隊列研究。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：隊列研究；（2）研究對象：暴露組為使用抑酸劑的腦卒中患者，非暴露組為未使用抑酸劑的腦卒中患者，兩組患者在研究開始時肺部均未發(fā)生感染；（3）隨訪時間＞1年；（4）結(jié)局指標：SAP發(fā)生率；（5）結(jié)局效應(yīng)指標：RR值及95%CI，或可轉(zhuǎn)化為RR值及95%CI的其他相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標準 （1）指南、述評、會議摘要、傳統(tǒng)綜述、質(zhì)量評價或方法學研究文獻、系統(tǒng)評價計劃書等；（2）非中英文、重復(fù)發(fā)表、信息不全、動物實驗等文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 使用EndNote X9對文獻進行管理，剔除重復(fù)文獻后，由2名研究者獨立篩選文獻，先對文獻標題和摘要進行篩選，并檢索可能符合條件的文獻后進行全文閱讀。制定資料提取表，內(nèi)容包含：第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、樣本量、腦卒中類型、抑酸劑類型、SAP發(fā)生率、隨訪時間及調(diào)整混雜因素。由2名研究者獨立提取資料，將信息錄入Excel并制作成表，交叉核對結(jié)果，如通過協(xié)商后仍有分歧，則請第3名研究者進行仲裁。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻進行質(zhì)量評價，交叉核對結(jié)果，并對存在的分歧進行協(xié)商討論，若意見無法達成一致則請第3名研究者進行仲裁。NOS包括研究對象選擇、組間可比性及結(jié)果測量三部分內(nèi)容，每部分內(nèi)容包含8個評價條目，滿分為9分，＜4分為低質(zhì)量文獻，4～6分為中等質(zhì)量文獻，7～9分為高質(zhì)量文獻［6］。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析，以RR值及95%CI為效應(yīng)量。采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻的統(tǒng)計學異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚；通過逐一剔除納入文獻進行敏感性分析，檢驗研究結(jié)果是否穩(wěn)定。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢相關(guān)文獻1 216篇，剔除重復(fù)文獻后獲得文獻508篇，通過閱讀題目和摘要初篩剔除文獻489篇，通過閱讀全文復(fù)篩剔除文獻10篇，最終納入Meta分析的文獻9篇［3-4，7-13］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果 納入的9篇文獻［3-4，7-13］來源于美國、中國、日本和韓國，總樣本量為24 350例。文獻質(zhì)量評價結(jié)果顯示，納入文獻的NOS評分為7～9分，屬于高質(zhì)量文獻。納入文獻的基本特征和NOS評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征和NOS評分Table 1 Basic features and NOS scores of the involved literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 抑酸劑與SAP發(fā)生風險的關(guān)系 9篇文獻［3-4，7-13］分析了抑酸劑與SAP發(fā)生風險的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=86%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，暴露組SAP發(fā)生風險高于非暴露組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=2.08，95%CI（1.62，2.68），P＜0.000 01〕，見圖2。按研究地區(qū)、腦卒中類型及隨訪時間進行亞組分析，結(jié)果顯示，中國地區(qū)、日韓地區(qū)、美國地區(qū)、出血性腦卒中、出血性腦卒中和缺血性腦卒中、隨訪＜3年、隨訪3～5年、隨訪＞5年的暴露組SAP發(fā)生風險均高于非暴露組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

圖2 抑酸劑與SAP發(fā)生風險關(guān)系的森林圖Figure 2 Forest plot for the relationship between acid-suppressive medications and the risk of SAP

表2 抑酸劑與SAP發(fā)生風險關(guān)系的亞組Meta分析結(jié)果Table 2 Subgroup meta-analysis results of the relationship between acid-suppressive medications and the risk of SAP

2.3.2 PPI與SAP發(fā)生風險的關(guān)系 8篇文獻［3-4，7-12］分析了PPI與SAP發(fā)生風險的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.005，I2=66%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，使用PPI的暴露組SAP發(fā)生風險均高于非暴露組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.96，95%CI（1.56，2.46），P＜0.000 01〕，見圖3。按不同PPI藥物進行亞組分析，結(jié)果顯示，使用奧美拉唑、泮托拉唑/蘭索拉唑、埃索美拉唑/雷貝拉唑的暴露組SAP發(fā)生風險高于非暴露組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

圖3 PPI與SAP發(fā)生風險關(guān)系的森林圖Figure 3 Forest plot for the relationship between PPI and the risk of SAP

表3 不同PPI藥物與SAP發(fā)生風險關(guān)系的亞組Meta分析結(jié)果Table 3 Subgroup meta-analysis results of the relationship between different PPI drugs and the risk of SAP

2.3.3 H2RA與SAP發(fā)生風險的關(guān)系 6篇文獻［3-4，7，10，12-13］分析了H2RA與SAP發(fā)生風險的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=88%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，使用H2RA的暴露組SAP發(fā)生風險高于非暴露組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=2.07，95%CI（1.46，2.94），P＜0.000 1〕，見圖4。其中使用法莫替丁的暴露組SAP發(fā)生風險高于非暴露組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.60，95%CI（1.11，2.32），P=0.01〕。

圖4 H2RA與SAP發(fā)生風險關(guān)系的森林圖Figure 4 Forest plot for the relationship between H2RA and the risk of SAP

2.4 發(fā)表偏倚 對納入的9篇文獻［3-4，7-13］進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示，散點分布不對稱，提示納入文獻存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖5 抑酸劑與SAP發(fā)生風險關(guān)系文獻的漏斗圖Figure 5 Funnel plot of involved literature about the relationship between acid-suppressive medications and the risk of SAP

2.5 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，逐一剔除納入文獻后結(jié)果無實質(zhì)性改變，Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定，見表4。

表4 抑酸劑與SAP發(fā)生風險關(guān)系的文獻敏感性分析結(jié)果Table 4 Results of the sensitivity of involved literature about the relationship between acid-suppressive medications and the risk of SAP

3 討論

腦卒中治療中，抑酸劑（主要為PPI和H2RA）常用于預(yù)防胃、十二指腸損傷，該類藥物在保護胃黏膜的同時也減弱了胃酸的殺菌作用，極易引發(fā)SAP，而SAP是腦卒中常見并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生不僅會增加患者身心痛苦，還會帶來沉重的經(jīng)濟負擔，故在使用抑酸劑時加強對SAP的預(yù)防尤為必要。

本研究共納入9篇文獻［3-4，7-13］，共計24 350例患者，樣本量相對較大，研究人群具有代表性，兩組患者來自同一人群，隨訪時間長，研究設(shè)計和Meta分析時均考慮了組間可比性，研究數(shù)據(jù)均有固定記錄且真實可靠，且根據(jù)NOS評分結(jié)果，納入的9篇文獻均為高質(zhì)量文獻，故研究結(jié)果穩(wěn)定且可靠。

本研究結(jié)果顯示，抑酸劑的使用會增加SAP發(fā)生風險，與MARCHINA等［14］的研究結(jié)果一致。目前認為抑酸劑增加SAP發(fā)生風險的潛在機制可能有以下幾種：H+/K+-ATP酶、胃腸道定植菌的改變以及卒中后免疫抑制綜合征（stroke-induced immunodepression syndrome，SIDS）。胃酸分泌是一種受神經(jīng)和激素共同影響的復(fù)雜現(xiàn)象，在此過程中，質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）受到刺激并從細胞質(zhì)管膜移向分泌小管，將H+分泌至胃內(nèi)以置換K+，從而實現(xiàn)泌酸［15］。PPI是H+/K+-ATP酶抑制的最后通路［15-16］，可直接抑制H+/K+-ATP酶來實現(xiàn)抑酸，H2RA只能阻斷壁細胞上的H2受體，胃泌素及乙酰膽堿對于壁細胞的刺激仍然存在［17］，故PPI的抑酸效果可能比H2RA更明顯。長期使用抑酸劑導(dǎo)致的胃酸分泌減少可能造成上消化道細菌的過度生長和繁殖，細菌定植能力的提升進一步增加了對抗食管下括約肌的壓力，引起胃內(nèi)容物反流而增加SAP的風險［18］，且腦卒中患者本身可能存在不同程度的吞咽障礙、意識障礙及咳嗽反射減弱等，極易發(fā)生定植菌的誤吸而最終引發(fā)肺部感染。SIDS雖然能減輕體內(nèi)炎性反應(yīng)、保護腦組織，但也會降低腦卒中患者對感染的抵抗力，從而導(dǎo)致SAP發(fā)生。DE OLIVEIRA等［19］研究結(jié)果表明，PPI通過降低H+/K+-ATP酶的活性以抑制中性粒細胞的遷移和P38蛋白酶的活性，使得體內(nèi)免疫細胞活性降低。但也有研究表明，短期內(nèi)合理使用H2RA對免疫細胞功能幾乎不會造成損害［20］，故抑酸劑導(dǎo)致SAP的免疫抑制機制仍有待進一步研究。

由于異質(zhì)性的存在，本研究按研究地區(qū)、腦卒中類型及隨訪時間進行了亞組分析，各亞組的結(jié)果均表明使用抑酸劑發(fā)生SAP的風險更高，雖然分析結(jié)果一致，但仍需擴大納入文獻數(shù)量以進一步定量合成分析。另外，臨床上可能存在病情較重的腦卒中患者使用抑酸劑的概率更大的情況，因此不排除暴露組腦卒中患者重癥比例可能更高，但由于資料有限，本研究未基于美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分、ICU等體現(xiàn)病情嚴重程度的指標進行亞組分析，故未來研究有待增加研究數(shù)量、擴大樣本量以完善研究設(shè)計。

由于不同種類抑酸劑藥動學及藥效學的差異，引發(fā)SAP的風險可能不同。ABED等［21］對不同PPI藥物進行了對比分析，研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑和埃索美拉唑的抑酸能力和抗氧化效果最優(yōu)，高劑量的蘭索拉唑也具有較好的抑酸作用，故可能使用這三類PPI的患者對SAP更具易感性。在常用的H2RA藥物中，西咪替丁和雷尼替丁抑酸作用最明顯，但不良反應(yīng)如感染、肝臟損傷等發(fā)生率也較其他類藥物更高［22］。本研究按PPI、H2RA藥物進行了亞組分析，結(jié)果表明，納入文獻所涉及的幾種類型的PPI的使用均與SAP發(fā)生相關(guān)，而在H2RA類型中，僅法莫替丁與SAP的發(fā)生相關(guān)，可能由于后者包含研究較少，故異質(zhì)性明顯、結(jié)果欠穩(wěn)定。由于納入的文獻中能用于亞組分析的數(shù)據(jù)不充分，本研究未基于PPI和H2RA的藥物劑量、用藥途徑等進行亞組分析。

本研究還存在以下局限性：（1）納入文獻數(shù)量較少，語種僅限中、英文，存在發(fā)表偏倚，且納入文獻均為隊列研究，可能存在混雜因素（如患者的基線特征、數(shù)據(jù)收集方式等），影響結(jié)果的穩(wěn)定性；（2）本研究納入文獻僅來自中國、美國、日本和韓國，未涉及其他地區(qū)，無法確定研究結(jié)論是否亦適用于其他人群；（3）本研究進行亞組分析后仍存在較大異質(zhì)性，由于納入文獻數(shù)量有限，未對異質(zhì)性來源進行分析；（4）未考慮部分文獻可能存在藥物交互作用的情況（如與治療腦卒中的藥物共同使用）。

綜上所述，抑酸劑（PPI、H2RA）的使用會增加SAP的發(fā)生風險，臨床醫(yī)護人員可將本研究結(jié)果作為參考，在給予腦卒中患者抑酸劑前應(yīng)充分考慮藥物可能帶來的影響，用藥過程中密切監(jiān)測并采取恰當?shù)念A(yù)防措施，以避免或降低SAP的發(fā)生風險。本研究僅對PPI和H2RA兩種常用的抑酸劑類型進行了分析，新型抑酸劑如鉀離子競爭性酸阻斷劑與SAP發(fā)生風險的相關(guān)性仍有待未來研究進一步討論。

作者貢獻：郭清源、蔡恩麗進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理；郭清源、劉高進行研究的實施與可行性分析；郭清源、楊慕維、王蕾進行資料收集；郭清源、楊慕維、白婭萍進行資料整理；郭清源負責論文撰寫及修改；郭清源、劉高、王蕾進行統(tǒng)計學處理。

本文無利益沖突。