銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合鹽酸氟西汀治療輕中度腦卒中后抑郁的臨床研究

王 東，李晶潔，張 文，劉 江，劉淑梅

目前，腦卒中為腦血管疾病的主要類型之一，具有較高的發(fā)病率、致殘率和病死率，幸存者可遺留程度不一的后遺癥。腦卒中后抑郁為腦卒中的常見并發(fā)癥，病人可產(chǎn)生過度憂慮、情緒低落等負(fù)性情緒表現(xiàn)，嚴(yán)重者可產(chǎn)生輕生想法[1]。臨床研究表明，腦卒中后抑郁產(chǎn)生的心理刺激能夠降低病人康復(fù)的主動性及積極性，影響病人軀體行動能力，導(dǎo)致疾病恢復(fù)障礙[2]。目前，輕中度腦卒中后抑郁的治療主要選擇單胺氧化酶抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類藥物、5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，其中，氟西汀較為常用，但存在療程長、抗抑郁譜窄、副反應(yīng)明顯等不足，難以取得滿意的效果[3]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，銀杏制劑的應(yīng)用較廣泛，現(xiàn)已用于心腦血管疾病的治療[4]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的內(nèi)酯含量較多，能夠起到抗自由基、抗炎、擴(kuò)張血管、增加腦血流量等作用。有研究表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液能夠影響神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，對腦卒中后抑郁的治療可能起到一定作用[5]，但目前缺乏大規(guī)模、系統(tǒng)的研究報(bào)道。本研究旨在分析銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合氟西汀治療輕中度腦卒中后抑郁的效果及安全性，為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2018年5月—2019年9月收治的97例輕中度腦卒中后抑郁病人，隨機(jī)分為對照組(48例)與治療組(49例)。對照組，男26例，女22例；抑郁程度：輕度7例，中度41例。治療組，男28例，女21例；抑郁程度：輕度4例，中度45例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。病人及家屬均簽署知情同意書，且本研究通過新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦卒中后抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，≥3項(xiàng)以下癥狀(同時(shí)滿足以下a、b兩項(xiàng)中的任意1項(xiàng)，且時(shí)間超過7 d，a經(jīng)常發(fā)生的情緒低落；b對日?；顒訜o興趣、無愉快感；c精神運(yùn)動性激越或遲滯；d精力顯著減退，無原因的持續(xù)乏力感；e自我評價(jià)過低，或內(nèi)疚或自責(zé)，可達(dá)到妄想程度；f反復(fù)出現(xiàn)自殺行為、或想死念想；g缺乏決斷力，或自覺思考能力明顯降低，聯(lián)想困難；h體重顯著下降或食欲不振；i失眠或早醒或睡眠過度)；②既往有缺血性腦卒中病史，大部分發(fā)生在腦卒中后12個(gè)月內(nèi)；③癥狀導(dǎo)致有意義的痛苦或?qū)β殬I(yè)、社交或其他重要功能方面的損傷；④未接受抗抑郁藥物；⑤輕中度抑郁[漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分>20分且<35分]；⑥年齡52～74歲；⑦腦卒中病程2～12個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：酗酒、吸毒、服藥、軀體疾病或其他重大生活事件所致的精神障礙；重度抑郁；藥物或酒精濫用；認(rèn)知功能障礙；既往有精神病、抑郁癥病史。

1.3 方法 兩組均予以腦卒中常規(guī)治療，并加強(qiáng)心理干預(yù)及康復(fù)訓(xùn)練等輔助治療。對照組給予鹽酸氟西汀膠囊(生產(chǎn)廠家：山西仟源醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20073965，規(guī)格：每粒20 mg)治療，每天晨起口服20 mg，持續(xù)治療6周。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(生產(chǎn)廠家：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20120024，規(guī)格：每支5 mL)治療，將5 mL銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液，緩慢靜脈輸注，每日1次，持續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) ①于治療結(jié)束時(shí)評價(jià)臨床療效，抑郁癥狀全部或基本消失，HAMD評分<5分為治愈；抑郁癥狀部分消失，HAMD評分5～10分為顯效；抑郁癥狀有所緩解，HAMD評分10～14分為好轉(zhuǎn)；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無效。治愈及顯效判定為有效[6]。②血液指標(biāo)：于治療前及治療結(jié)束時(shí)采集病人空腹靜脈血，常規(guī)分離血清。采用酶聯(lián)免疫法測定血清多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平。③HAMD評分：包含抑郁情緒、有罪感、入睡困難、睡眠不深、早醒、工作及興趣、自殺、遲滯、激越、軀體性焦慮、精神性焦慮、胃腸道癥狀、性癥狀、全身癥狀等17項(xiàng)條目，>7分為抑郁，分?jǐn)?shù)越高提示抑郁程度越明顯[7]。④Barthel指數(shù)(BI)評分：包含穿衣、修飾、進(jìn)食、洗澡、控制小便、控制大便、床椅轉(zhuǎn)移、如廁、上下樓梯、平地行走10個(gè)條目，分?jǐn)?shù)越高表明日常生活能力越高[8]。⑤安全性：記錄病人不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后血清DA、NE、BDNF水平比較 治療前，兩組血清DA、NE、BDNF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清DA、NE、BDNF水平均較治療前升高，且治療組高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清DA、NE、BDNF水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后HAMD評分及BI指數(shù)比較 治療前，兩組HAMD評分及BI指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HAMD評分均較治療前下降，BI指數(shù)均較治療前升高，治療組改善程度大于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后HAMD評分及BI指數(shù)比較(±s) 單位：分

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

近年來，隨著臨床診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，腦卒中的死亡率明顯降低，但有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中所致的功能缺損能夠?qū)е虏∪司裾系K，其中，抑郁是與腦卒中事件相關(guān)的主要情感障礙性疾病[9]。相關(guān)研究報(bào)道，腦卒中后抑郁不僅影響病人心理健康狀態(tài)，且可影響認(rèn)知功能及神經(jīng)功能的恢復(fù)，增加腦血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。氟西汀為目前輕中度腦卒中后抑郁的主要治療藥物，盡管其可快速緩解病人癥狀，但療程長、不良反應(yīng)較多。

近年來，中醫(yī)藥在輕中度腦卒中后抑郁治療中取得了較好的效果[12]。銀杏葉包含多糖、生物堿、酚類等多種功能活性成分，有較多藥理作用。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺屬中成藥，為銀杏葉重要的生物活性成分，具有抗血小板活化因子作用，能夠恢復(fù)腦組織正常功能，又可增加腦部血流量，改善腦營養(yǎng)作用[13-14]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺能夠增加腦中乙酰膽堿周轉(zhuǎn)率，從而改善抑郁情緒。有研究證實(shí)，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺可增加紋狀體多巴胺濃度，進(jìn)一步改善病人精神癥狀[15]。動物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，小鼠服用銀杏制劑后大腦額葉等部位的單胺類介質(zhì)濃度明顯增加，并提出銀杏制劑可能有精神藥理學(xué)活性[16]。Liu等[17]研究表明，銀杏制劑能夠提高抗抑郁藥物的效果，并減少藥物的副反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合鹽酸氟西汀治療有效率明顯高于鹽酸氟西汀單獨(dú)治療，表明銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合鹽 酸氟西汀治療腦卒中后抑郁療效較好。

腦卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，研究指出，腦卒中后腦內(nèi)特定部位受損能夠?qū)е聶C(jī)體神經(jīng)肽類、神經(jīng)遞質(zhì)等濃度變化，引起器質(zhì)性情感障礙[18-19]。多巴胺為兒茶酚胺類物質(zhì)，其作為神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)節(jié)錐體外系活動，也可參與精神活動及視覺信息的調(diào)控，目前研究已證實(shí)多巴胺功能下降在抑郁癥發(fā)生中有重要作用[20]。NE為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，有中樞神經(jīng)興奮及抑制作用，能夠參與機(jī)體學(xué)習(xí)、記憶及情緒等高級神經(jīng)活動[21]。臨床研究認(rèn)為，NE缺乏能夠降低神經(jīng)興奮性，增加抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。BDNF為神經(jīng)營養(yǎng)因子，其可為多巴胺能、5-羥色胺能等神經(jīng)元提供重要的營養(yǎng)及支持作用，BDNF水平和認(rèn)知、情感障礙相關(guān)。腦卒中及慢性刺激均可影響B(tài)DNF的表達(dá)。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激型抑郁小鼠體內(nèi)BDNF水平明顯降低[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，提高BDNF水平能夠增強(qiáng)神經(jīng)重塑作用，提高抗抑郁藥物的療效[24]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后DA、NE及BDNF水平均較治療前升高，且銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合氟西汀治療較單純鹽酸氟西汀治療升高更明顯，提示在鹽酸氟西汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺可提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)遞質(zhì)活性，從而起到抗抑郁作用，改善病人抑郁癥狀。HAMD量表為臨床評價(jià)機(jī)體抑郁狀態(tài)的常用量表，其操作簡便，能夠直觀地反映抑郁病人的主觀感受。有研究表明，HAMD量表和神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)有較強(qiáng)的相關(guān)性[25]。本研究結(jié)果顯示，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合鹽酸氟西汀治療后HAMD評分降低、BI指數(shù)升高較單純鹽酸氟西汀治療更明顯，提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合鹽酸氟西汀治療能夠減輕病人抑郁程度，提高病人日常生活能力，從而改善抑郁癥狀。治療期間兩組僅有少數(shù)病人發(fā)生皮疹、惡心、失眠、頭痛等副反應(yīng)，提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液并未增加藥物不良反應(yīng)，安全性較好。

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合氟西汀治療能夠提高輕中度腦卒中后抑郁病人的臨床療效，降低血清神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善病人抑郁程度及日常生活能力。但本研究存在觀察指標(biāo)不夠全面、樣本量有限等局限性，因此，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對輕中度腦卒中后抑郁的遠(yuǎn)期效果和安全性仍有待大規(guī)模、大樣本的長期研究論證。