丁苯酞治療腦梗死伴認(rèn)知功能障礙的臨床療效觀察

陳 沖，林 秋，邱桂森

腦梗死是一種常見的缺血性腦血管疾病，死亡率和致殘率較高，常導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)，甚至引起癡呆，無癡呆的VCI在65～84歲人群中最為常見，而及時處理輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)可預(yù)防血管性癡呆(vascular dementia，VD)，改善病人預(yù)后[1-3]。因此，腦梗死伴認(rèn)知功能障礙病人早期靶向治療已成為研究熱點。右旋-3-正丁基苯酞即丁苯酞(Dl-3-n-Butylphthalide，NBP)對VCI病人腦白質(zhì)損傷和慢性腦灌注不足引起氧化應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)的認(rèn)知功能障礙具有明顯改善作用[1-2，4-7]。血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是腦梗死動脈粥樣硬化的炎性標(biāo)志物。膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)能夠反映腦神經(jīng)軸突損傷的程度和神經(jīng)可塑性[8-10]。本研究旨在觀察丁苯酞治療腦梗死伴認(rèn)知功能障礙的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月—2019年3月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死伴認(rèn)知功能障礙病人200例，隨機(jī)分為研究組與對照組，每組100例。對照組，男57例，女43例；年齡(66.81±7.95)歲。研究組，男66例，女34例；年齡(68.16±8.92)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性起病，發(fā)病在48～72 h內(nèi)，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，頭顱CT或磁共振成像(MRI)可見新發(fā)腦梗死灶。根據(jù)簡易精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評估病人認(rèn)知功能，MMSE評分<27分和(或)MoCA評分<26分為認(rèn)知功能障礙，且根據(jù)第4版《神經(jīng)病診斷和統(tǒng)計手冊》(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇腦卒中后認(rèn)知功能障礙無癡呆者，且MMSE評分≥20分(小學(xué))或≥24分(高中以上)，臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)總體評分≤0.5分[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死伴認(rèn)知功能障礙無癡呆；年齡18～80歲；同意參加本研究的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重腦功能障礙影響日常生活者；嚴(yán)重心、腎、肺功能損害者；其他原因引起癡呆或精神疾患的病人。研究對象均簽署知情同意書，本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 病人均接受改善循環(huán)、腦保護(hù)、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)神經(jīng)等神經(jīng)內(nèi)科基礎(chǔ)治療。研究組予以丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H201000041，規(guī)格：每瓶100 mL)靜脈輸注，每日2次，共治療2周，病人出院后繼續(xù)予以口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)， 國藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：每粒0.1 g)，每次0.2 g，每日3次，共治療6個月。對照組給予神經(jīng)內(nèi)科基礎(chǔ)治療2周，出院后給予安慰劑治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①收集病人臨床資料，包括年齡、性別、受教育年限、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、既往史(吸煙史、飲酒史、腦卒中、冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)。②比較兩組治療前后臨床印象變化量表(CIBIC-Plus)、老年性癡呆評定量表-認(rèn)知分量表(ADAS-cog)、MMSE、MoCA、臨床癡呆評定量表(CDR)和日常生活活動能力量表(ADL)評分。CIBIC-Plus可反映病人的臨床改善情況，得分降低表示病情改善，得分1～7分，1分表示最大的改善，4分表示沒有變化，7分表示最大的惡化。ADAS-cog包括六大認(rèn)知領(lǐng)域(記憶、語言、定向、理性、實踐和專注)，總分0～75分，可評估認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越低說明認(rèn)知功能越好。MoCA、MMSE量表滿分均為30分，評分越低代表認(rèn)知功能越低。CDR為癡呆嚴(yán)重程度的多維量表，得分0～3分，評分越高代表癡呆程度越重。ADL用于判定病人日常生活活動能力，得分越高說明自理能力越好。③采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測治療前后血清Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平，嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、受教育年限、BMI、既往史(吸煙史、飲酒史、卒中史、冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥)、ALT、AST、BUN、Scr水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組各量表評分比較 治療前，兩組ADAS-cog、MMSE、MoCA、CDR、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組CIBIC-Plus和ADAS-cog評分較對照組明顯降低， MMSE和MoCA評分較對照組明顯升高(P<0.05)，兩組CDR、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組各量表評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比較 治療前，兩組血清Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，研究組血清Lp-PLA2、MMP-9水平較對照組明顯降低，GDNF水平較對照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比較(±s)

3 討 論

腦梗死是臨床常見的缺血性腦血管疾病，由于腦功能受損常常引起VCI，包括MCI和VD，是一種由腦血管病變導(dǎo)致的獲得性智力和認(rèn)知障礙相關(guān)的臨床綜合征，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶障礙和認(rèn)知功能減退。隨著缺血性腦卒中發(fā)病率的升高，認(rèn)知功能障礙病人逐年增多，不僅嚴(yán)重影響病人的認(rèn)知功能、日常生活能力和生活質(zhì)量，也給社會和家庭帶來了巨大的負(fù)擔(dān)[3]。因此，早期診斷和干預(yù)是十分重要的，目前治療腦梗死伴認(rèn)知功能障礙病人尚無特效藥，臨床試驗表明，通常用于治療阿爾茨海默病(AD)的藥物，如多奈哌齊、加蘭他敏和重酒石酸利斯的明，以及非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛，對腦卒中后認(rèn)知障礙病人的神經(jīng)功能恢復(fù)具有積極作用，然而，由于藥物對病人日常功能的影響尚不確定，因此，目前還沒有一種藥物獲得了治療VCI的監(jiān)管批準(zhǔn)[12-13]。

丁苯酞注射液是一種與左旋芹菜甲素結(jié)構(gòu)類似，且具有線粒體保護(hù)、改善循環(huán)、促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)的新型藥物，能夠減少氧化應(yīng)激、線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，增加腦缺血區(qū)的腦血流量，減少腦水腫和保護(hù)血腦屏障抑制血栓形成，通過多種機(jī)制發(fā)揮多靶點作用，能夠有效改善腦血管病病人的認(rèn)知水平[1，7，14-15]。許多研究探索了丁苯酞的神經(jīng)保護(hù)作用和可能機(jī)制，一項研究表明，丁苯酞能夠有效防止大腦中動脈阻塞小鼠模型缺血性腦損傷[1]。另一項動物實驗表明，丁苯酞可減輕腦缺血小鼠的空間記憶功能和認(rèn)知功能障礙，同時促進(jìn)腦灌注和腦白質(zhì)的完整性。同時，丁苯酞可防止血腦屏障滲漏和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，以及內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的破壞，有效減少腦缺血誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和基質(zhì)金屬蛋白酶等促炎細(xì)胞因子的釋放[5]。還有研究提示丁苯酞通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和人類刺猬因子(Shh)/丁蛋白受體1(Ptch1)信號通路減輕大鼠血管認(rèn)知功能障礙[16]。Li等[17]研究表明，GDNF/GFRa1/Ret信號在慢性腦低灌注(CCH)誘導(dǎo)的VD中起重要作用。丁苯酞對海馬神經(jīng)元凋亡具有保護(hù)作用，這與調(diào)控GDNF/膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體1(GFRA1)/受體酪氨酸激酶(Ret)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)/蛋白激酶B(Akt)信號通路有關(guān)，從而減輕認(rèn)知障礙[17]。本研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞治療能夠有效改善CIBIC-Plus、ADAS-cog、MMSE和MoCA評分，臨床療效、認(rèn)知功能明顯改善，可能是因為丁苯酞是一種多靶點藥物，對腦組織具有多種保護(hù)作用，可以從多方面預(yù)防慢性腦低灌注誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。

另外，神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)參與認(rèn)知功能。Lp-PLA2可水解血小板激活因子，抑制血栓形成，緩解炎癥，并對動脈粥樣硬化起作用，與高密度脂蛋白結(jié)合的Lp-PLA2可水解血液中氧化磷脂，減少吞噬細(xì)胞中炎癥介質(zhì)的積累，抑制泡沫細(xì)胞的形成，從而發(fā)揮抗炎、抗動脈粥樣硬化作用。研究表明，Lp-PLA2在認(rèn)知功能障礙病人中明顯升高[2，10]。MMP-9與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[9]。GDNF是一種多巴胺能神經(jīng)營養(yǎng)因子，通過激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶介導(dǎo)信號傳導(dǎo)途徑，對神經(jīng)元具有重要保護(hù)作用，GDNF降低能夠影響神經(jīng)元的重塑和修復(fù)，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，GDNF在前腦皮質(zhì)和海馬的表達(dá)與認(rèn)知功能存在相關(guān)性，參與學(xué)習(xí)和記憶功能[8，17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療后血清LP-PLA2、MMP-9水平明顯下降，而GDNF水平明顯升高，考慮丁苯酞治療能夠有效減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)和提高神經(jīng)再生，從而改善認(rèn)知功能。

綜上所述，丁苯酞能夠有效改善腦梗死伴認(rèn)知功能障礙病人的認(rèn)知功能，降低血清Lp-PLA2、MMP-9水平，升高GDNF水平，減輕神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)，提高神經(jīng)可塑性。