PCI術(shù)后血清總膽紅素和 γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平變化及早期預(yù)測(cè)對(duì)比劑腎病的價(jià)值

張光兵，楊萬(wàn)雙，曾維艷，徐顯兵，唐 思，羅 雋，邱 芳

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)對(duì)于冠心病的治療有著顯著效果，但行PCI的病人是對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)的高發(fā)人群[1]。CIN是在治療過(guò)程中使用對(duì)比劑導(dǎo)致的醫(yī)源性腎功能損害，發(fā)病機(jī)制不明，至今沒(méi)有明確的特異性診療方法[2]。預(yù)防關(guān)鍵在于早期臨床診斷，并提出診療方案。對(duì)CIN的診斷，主要是通過(guò)檢測(cè)血清肌酐(serum creatinine，Scr)和尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，但其在早期診斷中缺乏敏感性[3]，需要尋找其他指標(biāo)早期預(yù)測(cè)病人PCI術(shù)后CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)比劑的腎毒性、腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化、氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫應(yīng)答紊亂、炎癥反應(yīng)等多個(gè)因素都可能導(dǎo)致CIN[4]。目前使用較多的對(duì)比劑可刺激腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)[5]。血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)包括直接膽紅素和間接膽紅素，是紅細(xì)胞衰老裂解的代謝產(chǎn)物。已有研究證明，TBIL在清除活性氧、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化等方面有良好效果[6]。γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)與氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)，并在疾病早期表現(xiàn)出較好的敏感性[7]。本研究旨在探討PCI術(shù)后病人TBIL和GGT水平變化及其早期預(yù)測(cè)對(duì)比劑腎病的價(jià)值，以改善PCI術(shù)病人的預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2017年8月—2018年7月在我院心血管科行PCI的病人275例作為研究對(duì)象，年齡(67.1±5.4)歲；其中，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)96例(34.9%)，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)132例(48.0%)，不穩(wěn)定型心絞痛(UA)47例(17.1%)。采取前瞻性研究方法收集病人的臨床資料。所有病人均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①具備PCI指證，擇期行PCI術(shù)；②年齡≥18歲。CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)：注射對(duì)比劑后72 h內(nèi)發(fā)生急性腎功能損傷，Scr水平相較于基線值上升25%或升高44.2 μmol/L以上，并無(wú)其他誘因。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有基礎(chǔ)腎病、血液凈化治療的病人；②對(duì)含碘對(duì)比劑過(guò)敏病人；③有PCI及造影治療史的病人；④術(shù)前7 d至術(shù)后3 d服用氨基糖苷類(lèi)抗生素、二甲雙胍、非甾體抗炎藥或其他腎毒性藥物的病人；⑤孕期或哺乳期婦女；⑥有自身免疫疾病、急性感染性疾病的病人。

1.3 方法 根據(jù)是否發(fā)生CIN，將病人分為CIN組和非CIN組，比較兩組臨床資料。行PCI術(shù)前進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能等常規(guī)檢查，通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)、尿素、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、TBIL、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、GGT等。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NAGL)、血清胱抑素C(CysC)等指標(biāo)。根據(jù)腎臟疾病飲食調(diào)整(MDRD)公式計(jì)算估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。PCI術(shù)中對(duì)比劑選用等滲非離子型對(duì)比劑碘克沙醇。PCI術(shù)后即刻、24 h、48 h、72 h檢測(cè)TBIL和GGT水平。

2 結(jié) 果

2.1 CIN組與非CIN組臨床資料比較 PCI術(shù)后發(fā)生CIN的病人有23例(8.4%)，未發(fā)生CIN的病人有252例(91.6%)。與非CIN組相比，CIN組年齡、FPG、尿素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、NLR、hs-CRP、GGT水平明顯升高，eGFR、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、TBIL水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 CIN組與非CIN組臨床資料比較

(續(xù)表)

2.2 CIN組與非CIN組冠狀動(dòng)脈病變程度及介入治療情況比較 CIN組與非CIN組冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、支架數(shù)、支架總長(zhǎng)度、支架直徑、對(duì)比劑使用劑量、對(duì)比劑接觸時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 CIN組與非CIN組冠狀動(dòng)脈病變程度及介入治療情況比較(±s)

2.3 CIN組與非CIN組院內(nèi)不良臨床事件發(fā)生情況比較 CIN組住院期間出現(xiàn)的院內(nèi)不良事件發(fā)生率較非CIN組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 CIN組與非CIN組院內(nèi)不良臨床事件發(fā)生情況比較 單位：例(%)

2.4 兩組PCI術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清TBIL和GGT水平比較 重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，兩組PCI術(shù)前后血清TBIL、GGT水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與術(shù)前比較，非CIN組術(shù)后即刻、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h TBIL水平明顯降低(P<0.05)，GGT水平明顯升高(P<0.05)；術(shù)后72 h TBIL水平和GGT水平與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； CIN組術(shù)后即刻、24 h、48 h、72 h TBIL水平明顯降低(P<0.05)，GGT水平明顯升高(P<0.05)。同一時(shí)間非CIN組和CIN組比較，非CIN組TBIL水平明顯高于CIN組，GGT水平明顯低于CIN組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組PCI術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清TBIL和GGT水平比較(±s)

2.5 TBIL與GGT的相關(guān)性分析 將術(shù)后即刻測(cè)得的TBIL與GGT進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，TBIL與GGT呈負(fù)相關(guān)(r=-0.803，P<0.001)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 TBIL與GGT的相關(guān)性分析

2.6 Logistic回歸分析CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素 對(duì)可能影響CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NLR、hs-CRP、TBIL、GGT是PCI術(shù)后發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 Logistic回歸分析CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素

2.7 血清TBIL和GGT早期預(yù)測(cè)CIN的ROC曲線分析 通過(guò)ROC曲線分析TBIL與GGT對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值，TBIL預(yù)測(cè)PCI術(shù)后發(fā)生CIN的曲線下面積(AUC)為0.718；TBIL為11.2 μmol/L時(shí)，預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的敏感度為91.1%，特異度為55.5%；GGT預(yù)測(cè)PCI術(shù)后發(fā)生CIN的AUC為0.795，GGT為27.1 U/L時(shí)預(yù)測(cè)CIN發(fā)生的敏感度為78.3%，特異度為79.8%；TBIL和GGT聯(lián)合預(yù)測(cè)PCI后CIN發(fā)生的AUC為0.817，敏感度為96.2%，特異度為80.9%，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC大于單獨(dú)預(yù)測(cè)(P<0.001)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 TBIL、GGT預(yù)測(cè)PCI后CIN發(fā)生的ROC曲線

3 討 論

影像學(xué)與介入診療技術(shù)在臨床上廣泛使用，并得到快速發(fā)展，隨著對(duì)比劑的使用增多，由此導(dǎo)致的CIN發(fā)病率也日趨上升。在臨床上，CIN診斷率低，難以治愈，可延長(zhǎng)病人住院時(shí)間，增加治療費(fèi)用，提高死亡率和不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CIN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受到多種機(jī)制的影響，對(duì)比劑進(jìn)入血管后，導(dǎo)致腎血管收縮，腎髓質(zhì)缺血；直接損害腎小管上皮細(xì)胞；激活氧化應(yīng)激系統(tǒng)，體內(nèi)積累大量ROS，損傷組織；引起免疫反應(yīng)，損傷線粒體，破壞漿膜；結(jié)合糖蛋白，阻塞腎小管等[8]。腎小管上皮細(xì)胞和腎血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)腎臟組織將加重腎損傷。CIN并無(wú)特效療法，對(duì)病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層、優(yōu)化水化方案、藥物干預(yù)保護(hù)、優(yōu)化造影劑給藥與清除方式、及時(shí)診斷、盡早治療是目前的研究方向[9]。

TBIL在臨床上主要用于診斷肝臟、膽道等疾病。隨著對(duì)TBIL研究的深入，發(fā)現(xiàn)這是一種內(nèi)源性的抗氧化劑，通過(guò)清除機(jī)體內(nèi)的ROS和過(guò)氧化氫基團(tuán)來(lái)抗氧化。Liu等[10]實(shí)驗(yàn)中證明TBIL能抑制由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的損傷。在臨床上，支氣管肺發(fā)育不良、腦室內(nèi)出血、壞死性結(jié)腸炎病人TBIL水平明顯低于健康人群，說(shuō)明在氧化應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體會(huì)消耗TBIL[11]。有研究對(duì)579例STEMI老年女性病人PCI術(shù)后發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，低水平TBIL是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。

GGT在腎臟、胰腺和肝臟等器官中廣泛分布，能促進(jìn)胞外谷胱甘肽的裂解，協(xié)助氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，維持谷胱甘肽在細(xì)胞質(zhì)中的生理濃度，而且具有抗氧化應(yīng)激的功能[13]。GGT水平升高反映機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)增加。已有研究通過(guò)對(duì)140例室性心律失常病人進(jìn)行隨訪，生存分析顯示，高水平的GGT病人更易發(fā)生室性心律失常、心源性死亡和更多電除顫治療，高水平GGT是發(fā)生室性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。有研究將420例行PCI治療的急性冠脈綜合征病人按GGT水平分為3組，高水平組術(shù)后死亡率明顯高于中低水平組[15]。有研究將667例膽汁淤積癥兒童根據(jù)膽道閉鎖情況進(jìn)行分組，膽道閉鎖組患兒GGT水平和直接膽紅素水平明顯高于膽汁淤積組，ROC曲線分析顯示，二者對(duì)患兒發(fā)生膽道閉鎖有良好的診斷價(jià)值[16]。本研究結(jié)果表明，TBIL和GGT均是PCI術(shù)后發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TBIL和GGT呈負(fù)相關(guān)，PCI術(shù)后，TBIL水平降低，GGT水平升高，且非CIN組術(shù)后72 h時(shí)，TBIL和GGT水平恢復(fù)正常；CIN組術(shù)后72 h時(shí)，TBIL和GGT水平與術(shù)前相比差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且同一時(shí)間點(diǎn)組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線結(jié)果顯示，TBIL<11.2 μmol/L和GGT>27.1 U/L時(shí)對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生CIN都有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC大于兩者獨(dú)立預(yù)測(cè)，說(shuō)明TBIL和GGTR聯(lián)合預(yù)測(cè)的效果更好。

綜上所述，PCI術(shù)后TBIL水平降低，GGT水平升高，并且二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于PCI術(shù)后早期預(yù)測(cè)CIN有重要意義。