尼可地爾治療微血管性心絞痛的臨床療效及對血管內(nèi)皮功能的影響

鄧榮花

由于社會人口的老齡化及精細食物的攝入，冠心病的發(fā)病率逐年升高，成為影響人類健康的重要疾病之一[1]，而心肌缺血是冠心病的主要原因，其主要機制包括動脈粥樣硬化所致的心臟病和冠狀動脈的大血管痙攣，第3種潛在的機制是冠狀動脈微循環(huán)障礙引起的心肌缺血[2]。對冠狀動脈粥樣硬化導致管腔狹窄嚴重的病人，臨床上多采取經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，介入手術(shù)可解除冠狀動脈狹窄或阻塞，恢復前向血流，改善心肌灌注，使心肌缺血面積減小[3]，治療效果比較滿意。但臨床上心外膜冠狀動脈狹窄<20%的病人，亦即非阻塞性冠心病病人，在心絞痛的發(fā)病中也有相當高的比例，這種心絞痛也稱為微血管性心絞痛。微血管病變可廣泛存在于高血壓病、左室肥厚、心肌病及糖尿病病人中，這部分病人即使給予積極的抗血小板、抗心絞痛及降脂治療，每年心臟事件的發(fā)生率仍達2.5%[4]，且頻發(fā)的心絞痛嚴重影響病人的運動耐量，使病人生活質(zhì)量下降。本研究中微血管性心絞痛病人在常規(guī)治療基礎上加服尼可地爾，效果可靠?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月—2019年5月于我院心內(nèi)科住院的有心絞痛癥狀病人100例，入院后行冠狀動脈造影術(shù)，結(jié)果顯示冠狀動脈狹窄<20%，年齡40～80歲，符合非阻塞性冠心病微血管性心絞痛的診斷標準[5-6]。隨機分為兩組，每50例。對照組，女27例，男23例；年齡(58.63±10.27)歲；吸煙15例，糖尿病14例，高血壓26例，高脂血癥24例。觀察組，女26例，男24例；年齡(57.69±9.68)歲；吸煙14例，糖尿病14例，高血壓25例，高脂血癥23例。病人均簽署知情同意書，本研究獲得我院倫理委員會的批準。兩組年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①有心絞痛癥狀；②有心肌缺血及心絞痛的客觀依據(jù)，心電圖示心肌缺血或心電圖平板運動試驗陽性(ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV)；③冠狀動脈造影顯示冠狀動脈管腔無狹窄或均未發(fā)現(xiàn)有意義的冠狀動脈阻塞改變(心外膜的冠狀動脈管壁不規(guī)則或管腔狹窄≤20%)。排除標準：①急性心肌梗死、變異性心絞痛、休克者；②有風濕性心臟瓣膜病、心肌病、先天性心臟病、美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅳ級者；③對尼可地爾過敏，依從性差，有青光眼、慢性肺源性心臟病、急性腦血管病并發(fā)癥者；④肝、腎功能障礙者；⑤胃腸道、肋間神經(jīng)痛、胸膜等疾病引起的非心源性胸痛者。

1.3 方法 對照組給予阿司匹林抗血小板聚集、他汀類穩(wěn)定斑塊、β受體阻滯劑控制心室率等。觀察組在對照組治療基礎上口服尼可地爾(商品名：欣地平，國藥準字：H61022860，規(guī)格：每片5 mg，西安漢豐藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn))5 mg，每日3次。兩組均治療4周。治療期間若出現(xiàn)心律失常、急性心肌梗死等需按相應原則積極處理。

1.4 觀察指標 ①心電圖平板運動試驗：心電圖平板運動試驗運用Bruce方案，需監(jiān)測病人運動中的心率和心電圖的ST-T變化，且每2 min觀察并記錄1次心電圖，若達到亞極量負荷后使預期最大心率保持1～2 min再終止運動，運動終止后每2 min記錄1次心電圖，至少觀察6 min。平板運動試驗陽性判斷標準：病人運動中或運動后在R波占優(yōu)勢的導聯(lián)上出現(xiàn)ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV持續(xù)2 min，或在原來ST段下移的基礎上再下移≥0.1 mV并持續(xù)≥2 min。②血清學指標：病人入院后抽取清晨空腹靜脈血，用3.8%枸櫞酸鈉溶液進行抗凝，運用酶聯(lián)免疫吸附法檢測內(nèi)皮素(ET-1)水平，運用硝酸還原法測定一氧化氮(NO)水平，運用免疫比濁法檢測超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平。③心絞痛發(fā)作頻率。④記錄兩組不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率比較 治療前，兩組心絞痛發(fā)作頻率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組心絞痛發(fā)作頻率均較治療前降低，且觀察組心絞痛發(fā)作頻率較對照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率比較(±s) 單位：次/周

2.2 兩組治療前后平板運動試驗結(jié)果比較 治療前，兩組平板運動試驗的可疑陽性率和陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組平板運動試驗的可疑陽性率和陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后平板運動試驗結(jié)果比較 單位：例(%)

2.3 兩組治療前后ET-1、NO、hs-CRP水平比較 治療前，兩組血漿ET-1、NO、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿ET-1、hs-CRP均較治療前下降，NO均較治療前升高，且觀察組較對照組改善更明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后ET-1、NO、hs-CRP水平比較(±s)

2.4 兩組治療后不良反應發(fā)生情況比較 觀察組有1例病人出現(xiàn)輕微頭痛，2例病人出現(xiàn)胃腸道反應，不良反應發(fā)生率為6.0%；對照組有3例病人出現(xiàn)輕微頭痛，1例病人出現(xiàn)胃腸道反應，不良反應發(fā)生率為8.0%。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

冠狀動脈性心臟病是冠狀動脈血流急劇下降或心臟需氧與供氧不平衡引起心肌細胞缺血、缺氧所致的心血管系統(tǒng)疾病之一，近年來，介入治療基本上解決了冠心病的大血管病變，即心外膜冠狀動脈的病變。但臨床上大約有10%～30%的病人表現(xiàn)為在勞力狀態(tài)下出現(xiàn)心絞痛癥狀，心電圖平板運動試驗陽性，而冠狀動脈造影提示無狹窄或輕度狹窄，即臨床上的微血管性心絞痛[7]。對于這類冠狀動脈微循環(huán)病變，介入手術(shù)及傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物治療存在局限性。臨床上常用的硝酸酯類對血管直徑<300 μm的微血管無效。而尼可地爾一方面作用于血管平滑肌細胞膜，使冠狀動脈的痙攣得到解除，同時血管內(nèi)皮功能得到改善，心肌的微循環(huán)灌注增加，病人活動耐量增加，在擴張冠狀動脈的同時，并不影響血壓、心率、心肌耗氧量[8]；另一方面作用于心肌線粒體膜，參與心肌代謝，改善微循環(huán)，對心肌有缺血預適應作用[9]。當缺血再灌注發(fā)生時，尼可地爾可通過抑制自由基過度產(chǎn)生和白細胞遷移而使冠狀動脈微血管損傷減輕，從而改善心臟供血。隨著診斷技術(shù)的不斷進步，微血管性心絞痛的診斷范圍也在不斷擴大，而且慢血流也被歸為微血管性心絞痛[10]。

微血管性心絞痛的主要病理基礎為微血管功能紊亂[11]，主要表現(xiàn)：①內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張異常所致，多見于患有糖尿病、吸煙、心肌肥厚者及存在其他心血管病高危因素的群體，其發(fā)病機制為生成、釋放NO異常；②內(nèi)皮細胞非依賴性血管舒張異常所致，其發(fā)病機制是血管平滑肌細胞受體經(jīng)血管活性物質(zhì)作用于細胞內(nèi)信號通路而使血管舒張異常[5]。微血管功能紊亂的發(fā)生亦與雌激素的缺乏、炎癥反應、精神因素及冠狀動脈痙攣有關(guān)[12-13]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)微血管性心絞痛的發(fā)病原因亦與炎癥反應和血管內(nèi)皮功能異常有關(guān)[14]，人們已逐漸認識到慢性炎癥是冠狀動脈微血管循環(huán)障礙的危險因素之一，高水平的C反應蛋白與冠狀動脈微血管循環(huán)障礙病人心絞痛發(fā)作頻率之間有相關(guān)性，hs-CRP很早就被認為是機體的炎癥反應標志物之一，目前也被認為可獨立預測心血管事件的發(fā)生[15]。

有研究發(fā)現(xiàn)，微血管性心絞痛病人的血管內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為外周血液中NO含量下降，ET-1含量升高[16-17]。尼可地爾是一個新型的K+-ATP通道開放劑，可增強內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的活性，增加NO水平，擴張冠狀動脈，從而發(fā)揮心肌保護作用；另一方面，在激活細胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶、激活蛋白激酶G、多種通道發(fā)生蛋白磷酸化、抑制鈣離子內(nèi)流、鈣離子水平下降的同時，肌纖維對鈣離子的敏感性也下降，冠狀動脈擴張，使心肌供血得到改善。此外，尼可地爾可通過拮抗二磷酸腺苷所誘導的血小板聚集性，使缺血區(qū)域的微循環(huán)得到改善。冠狀動脈微血管功能障礙病人的心外膜血管管腔基本正?；蜉p度狹窄，在靜息狀態(tài)下流經(jīng)的血液尚能滿足日常生活代謝的需要，如平板活動時，心肌的需氧及耗氧量均增加，這時病變的冠狀動脈不能滿足血液供應，表現(xiàn)為心電圖的改變，所以平板運動試驗檢查對評價冠狀動脈病變具有重要價值，是無創(chuàng)且比較簡單、直觀的試驗方法。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后心絞痛發(fā)作頻率較對照組明顯降低，說明尼可地爾治療微血管性心絞痛效果較好，與肖均波[18]研究結(jié)果一致。 2020年歐洲心臟學會制定的《穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療指南》和黃寶濤等[19]報道中均將尼可地爾作為改善微血管性心絞痛癥狀的Ⅰ級推薦藥物。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血漿ET-1、hs-CRP均較治療前下降，NO均較治療前升高，且觀察組較對照組改善更明顯(P<0.05)。說明尼可地爾能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應，提高微血管性心絞痛病人的生活質(zhì)量，與既往研究[20-21]結(jié)果基本一致。

綜上所述，尼可地爾能減輕冠狀動脈微血管性心絞痛的臨床癥狀，舒張血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應，減輕冠狀動脈微血管障礙，對微血管性心絞痛有一定的治療效果。