催化轉(zhuǎn)移氫化在研究生有機合成實驗教學中的應(yīng)用

楚勇

[摘 要] 培養(yǎng)合格的高素質(zhì)創(chuàng)新人才是研究生教育的目標和要求。為培養(yǎng)研究生創(chuàng)新能力和科研興趣，結(jié)合研究生教學特點，在學院針對研究生開設(shè)的“高等有機合成實驗”教學中引入催化轉(zhuǎn)移氫化（CTH）反應(yīng)。設(shè)計的教學內(nèi)容將前沿技術(shù)與基礎(chǔ)實驗教學有機結(jié)合，體現(xiàn)了連續(xù)合成實驗和選擇性反應(yīng)的特點，既能激勵學生理論聯(lián)系實際，強化自主學習能力，有利于學生創(chuàng)新思維的形成和實驗技能的提高，又避免了學生實驗中使用氫氣的危險。實踐證明具有良好的教學效果。

[關(guān)鍵詞] 催化轉(zhuǎn)移氫化;研究生教育;實驗教學;有機合成

[基金項目] 2019年度上海市科委“科技創(chuàng)新行動計劃”生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技支撐項目“抗白血病靶向糖原合成酶激酶3β非ATP結(jié)合區(qū)的共價抑制劑的成藥性研究”（19431900600）

[作者簡介] 楚 勇（1972—），男，四川達州人，博士，復旦大學藥學院副教授，碩士生導師，主要從事藥物化學研究。

[中圖分類號] O6-33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-9324（2022）16-0001-05 [收稿日期] 2021-08-04

引言

培養(yǎng)研究生除了注重提高其實踐能力外，更應(yīng)該激發(fā)其科研興趣，培養(yǎng)獨立探索的精神，以滿足國家對高素質(zhì)創(chuàng)新人才的要求。就化學、藥學等相關(guān)專業(yè)研究生而言，有機合成實驗教學是達成此目標的重要手段，其教學內(nèi)容的選擇和設(shè)計就顯得尤為關(guān)鍵。

大學本科階段的實驗多為基礎(chǔ)理論的驗證性實驗，操作簡單，結(jié)果固定，不利于調(diào)動學生主觀能動性和培養(yǎng)創(chuàng)新思維。因此，對于研究生的訓練，應(yīng)該挑選具有多種反應(yīng)機制的多選擇性反應(yīng)，以促使學生思考不同實驗操作對反應(yīng)進程和實驗結(jié)果的影響，加深對反應(yīng)機制的理解。同時，設(shè)計基于目標合成的連續(xù)實驗，由于后續(xù)實驗的原料來源于前一步實驗的產(chǎn)品，故能更好地激發(fā)學生學習興趣，促使其更積極地思考、檢驗發(fā)現(xiàn)的新問題和新現(xiàn)象，從而可能提出更優(yōu)的解決思路和方案，逐步培養(yǎng)起創(chuàng)新思維。

同時，研究生教學還應(yīng)該盡量體現(xiàn)新知識、新技能的應(yīng)用。在教學中引入新的前沿研究成果，不僅可以更加緊密地聯(lián)系學生實踐，滿足其課題研究的需要;對于出現(xiàn)的新現(xiàn)象、新結(jié)果，教師也能夠更深入地與學生一起探討，引導其查閱資料，探求原因，從而更有效地激發(fā)學生的自主學習熱情，提升其科研能力。

但是，囿于化學反應(yīng)特點，有機合成反應(yīng)通常耗時很長，實驗學時卻十分有限，因此在上述教學原則的指導下，教學內(nèi)容的具體設(shè)計就極為關(guān)鍵，既要讓學生在有限的時間內(nèi)完成教學任務(wù)，又要使實驗內(nèi)容和結(jié)果具有一定的靈活性和可控性，以達到激發(fā)思考、訓練思維的目的。同時，實驗操作還應(yīng)具有一定的普適性和難度，以利于提升學生的實際操作技能，為其學位論文寫作與科研工作奠定基礎(chǔ)。

氫化還原是有機合成中的重要反應(yīng)，也是研究生必須掌握的基本技能。氫氣是常用的還原試劑，但缺乏選擇性，對極性和非極性不飽和鍵都能還原，對于拓展學生對反應(yīng)選擇性的思維訓練尤顯不足;同時，氫氣具有相當?shù)奈ｋU性，須在特種場地使用，不便于學生實驗的開展。

催化轉(zhuǎn)移氫化（Catalytic Transfer Hydrogenation，CTH）是近年來迅速發(fā)展的一種新的氫化方法。它不使用氫氣而是采用有機化合物作為氫源，可在金屬催化劑作用下進行氫化還原[1-3]，甚至可在水相中反應(yīng)[4，5]，應(yīng)用越來越廣泛。CTH反應(yīng)可以實現(xiàn)對多種不飽和鍵的選擇性還原，對于加深學生對反應(yīng)選擇性的理解十分有益，同時避免了使用氫氣導致的安全問題。因此，在學院研究生選修課“高等有機合成實驗”的教學中，我們引入CTH反應(yīng)，并設(shè)計了綜合性的連續(xù)合成實驗，以培養(yǎng)學生的創(chuàng)新思維能力，取得了較好的效果。

一、教學設(shè)計

（一）氫化體系選擇

CTH反應(yīng)常用供氫體包括醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等）、烴類（如四氫吡咯、四氫化萘、環(huán)己二烯、環(huán)己烯等）、甲酸及其鹽類[HCOOH/NEt3（TEAF）共沸物、甲酸銨][6-9]、肼（如水合肼、甲基肼等）;常用的金屬催化劑包括Pd/C、Ni、Au、Ru、Ir等[10-13];能夠選擇性還原碳碳雙鍵和叁鍵，以及含硫、氮、氧的不飽和鍵，如硝基和芳香基等[14]。異丙醇是應(yīng)用最為廣泛的有機氫源，對上述不飽和鍵的還原性較好，但選擇性稍差[15]。而Pd/C-甲酸銨體系能更好地選擇性還原α，β-不飽和酮的共軛雙鍵[16]，且較少影響羰基[17]。

（二）教學目標

采用低毒、廉價、操作方便的甲酸銨作為供氫體，在Pd/C催化下，選擇性還原α，β-不飽和酮的碳碳雙鍵，促使學生思考、理解CTH選擇性還原的反應(yīng)機制和產(chǎn)物控制策略，掌握有機金屬催化劑Pd/C的使用方法和無氧加熱、柱層析分離等有機合成基本技能。

（三）實驗試劑與儀器

主要試劑：重蒸苯甲醛、丙酮、氫氧化鈉、1M鹽酸、二氯甲烷、甲醇、甲酸銨、Pd/C（10%）、層析硅膠（400目）。

主要儀器：磁力攪拌器、滴液漏斗、分液漏斗、回流冷凝管、雙排管、單頸燒瓶、雙頸燒瓶、氣球、翻口膠塞、層析柱。

（四）實驗內(nèi)容與操作

教學內(nèi)容設(shè)計為兩步連續(xù)合成。首先，通過羥醛縮合反應(yīng)制備α，β-不飽和酮（1），再以之為原料經(jīng)CTH還原制備目標物飽和酮（2）。優(yōu)化后的反應(yīng)條件可以保證兩次實驗均能在教學計劃規(guī)定的4學時內(nèi)完成（圖1）。

在第一次教學中，制備α，β-不飽和酮（1）作為CTH反應(yīng)的原料。將重蒸苯甲醛2.1 g （20 mmol）和丙酮4.0 mL（54 mmol）、水（2.0 mL）于室溫下混合，冰浴冷卻攪拌下緩慢滴加20% NaOH水溶液1mL，此時溶液逐漸呈黃色。加完后于25～30℃攪拌15～30分鐘，TLC（PE/EA， V∶V 10∶1）監(jiān)測反應(yīng)進程，目標產(chǎn)物（1）的Rf值約為0.4。反應(yīng)完成后，攪拌下滴加1M鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH=4，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮有機相后用硅膠柱層析（VPE/VEA=15∶1）分離得產(chǎn)物（1），為淡黃色片狀晶體，收率為75%。D54A3919-9E9D-4F53-896B-F4C8490FB83E

在第二次教學中，利用選擇性CTH還原合成目標物飽和酮（2）。在配備回流冷凝管的雙頸反應(yīng)瓶中，依次加入上步反應(yīng)制備的化合物（1）146 mg （1 mmol）、甲醇10 mL、甲酸銨366 mg （6 mmol）、10% Pd/C 30 mg（0.01 mmol）。用翻口膠塞密閉反應(yīng)瓶口，冷凝管上口通過翻口膠塞插入一個氣球，利用雙排管進行3次氮氣置換，再將氣球中充入適量氮氣。反應(yīng)瓶置于80℃油浴中緩慢回流1～1.5小時，TLC（VPE/VEA=5∶1）監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去Pd/C，并用少量甲醇洗滌。濾液經(jīng)真空濃縮至干，用約3g硅膠進行柱層析（VPE/VEA=30∶1）分離，獲得無色油狀液體，1HNMR鑒定為目標化合物（2），收率71%。

（五）教學引導和討論

在第一步教學中，重點引導學生分析不同條件對反應(yīng)機制和目標產(chǎn)物的影響。課前講解引導學生思考以下問題：影響反應(yīng)進程的主要因素有哪些？堿濃度、丙酮用量及加料順序?qū)Ψ磻?yīng)有什么影響？可能的副反應(yīng)有哪些？如何降低可能的副產(chǎn)物生成？通過討論，學生能深入理解在羥醛縮合反應(yīng)中，堿濃度、反應(yīng)物用量和加料方式都是影響反應(yīng)進程的重要因素。例如，討論加料方式的影響，具體分析如下。

堿性條件下，丙酮的α-H首先與堿反應(yīng)生成碳負離子，再進攻醛的羰基碳發(fā)生縮合。當把丙酮滴加到堿和苯甲醛中時，丙酮在反應(yīng)液中的濃度相對較小，而堿的濃度相對較大，易于使丙酮羰基兩側(cè)的α-H都發(fā)生反應(yīng)，生成雙碳負離子，從而導致副產(chǎn)物雙芐叉丙酮（4）的生成。當改變加料順序，反向把堿滴加到丙酮和苯甲醛中時，此時反應(yīng)液中堿的濃度相對較小，丙酮濃度相對較大，更易于生成單碳負離子，從而避免上述副反應(yīng)，高效生成目標產(chǎn)物單芐叉丙酮（1）。同理，溫度和堿濃度越高，越易生成雙芐叉縮合副產(chǎn)物（4），但溫度和堿濃度太低，反應(yīng)時間會大大延長。在實際操作的優(yōu)化條件下，將堿滴加到反應(yīng)物中，可以很好地控制反應(yīng)在0.5小時內(nèi)完成?；陬愃频姆治?，可以促使學生理解不同產(chǎn)物的生成是如何受反應(yīng)物用量的影響的，從而達到啟發(fā)思維的目的。

在第二步教學中，重點促使學生思考反應(yīng)選擇性與哪些反應(yīng)條件最密切相關(guān)。課前講解著重引導學生思考反應(yīng)物用量、反應(yīng)時間和催化劑用量對反應(yīng)選擇性的影響。由于實驗中供氫體甲酸銨過量，反應(yīng)時間過長，將進一步還原羰基，可使已生成的目標產(chǎn)物（2）轉(zhuǎn)化成副產(chǎn)物飽和醇（3）。在實際優(yōu)化條件下，1.5小時即可獲得較高產(chǎn)率的目標產(chǎn)物（2）;反應(yīng)時間延長，則羰基還原副產(chǎn)物（3）逐漸增多，3小時后約占1/4，6小時后則基本完全轉(zhuǎn)化。此外，催化劑的用量也很關(guān)鍵。當Pd/C用量達到60 mg時，1～1.5小時后烯烴和羰基基本都被還原。

Pd/C是有機合成中常用的催化劑，但極易燃燒，其使用具有一定的危險性，正確使用Pd/C也是研究生必須掌握的基本技能之一。為避免Pd/C接觸空氣，故使用甲醇作為溶劑，并用氮氣來保護。實驗采用簡化裝置，各瓶口均用翻口膠塞密閉，通過雙排管進行氮氣置換后加熱。教學中結(jié)合反應(yīng)裝置重點演示Pd/C的使用方法和無氧加熱操作，尤其須提醒學生必須通過冷凝管上口的膠塞插入一支氮氣球，作為受熱蒸汽的接收器和反應(yīng)裝置的氣壓緩沖器，并引導學生思考為什么不能將緩沖氣球插在反應(yīng)瓶口的膠塞上？通過演示，學生很容易發(fā)現(xiàn)，如果緩沖氣球插在反應(yīng)瓶口的膠塞上，當加熱回流時，溶劑蒸汽就會很容易進入氣球，而不能經(jīng)過冷凝返回到反應(yīng)瓶中，極易導致反應(yīng)瓶中的溶劑蒸干，發(fā)生危險。

廢催化劑的處理也是實驗教學的要點之一。課前講解須重點強調(diào)干燥Pd/C遇高溫、明火易燃，因此除去時不能抽濾過干;凡與Pd/C接觸的物品均須妥善收集，應(yīng)用水沖洗或存放于水中;含有Pd/C的廢液也要集中存放到指定容器中。

二、教學效果和質(zhì)量評估

“高等有機合成實驗”是學院針對一年級研究生開設(shè)的有機實驗課程，旨在培養(yǎng)科研興趣、訓練科研思維、提高獨立科研能力。

我們選擇CTH反應(yīng)作為教學內(nèi)容之一，設(shè)計了兩步連續(xù)合成反應(yīng)。由于下一步實驗的原料是上一步實驗的產(chǎn)品，每一步反應(yīng)的成敗都可能影響后續(xù)實驗?zāi)芊耥樌_展，因此每一步實驗的結(jié)果都很關(guān)鍵，從而促使學生更加細心操作，認真思考。同時，這種基于目標合成的實驗設(shè)計，其結(jié)果具有一定的探索性和不確定性，能夠更好地激發(fā)學生學習興趣，幫助他們根據(jù)實際結(jié)果進行綜合思考，拓展新認知，逐步培養(yǎng)出創(chuàng)造性思維能力。

在教學過程中，教師的重點在于強化理論知識對科研的指導作用，通過引導學生分析反應(yīng)機理，找出影響反應(yīng)進程的主要因素，從而理解反應(yīng)條件的優(yōu)化策略，以此訓練學生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和解決問題的能力。同時，實驗操作中也拓展了多種研究生必備的實驗技能，如金屬催化劑的使用、無氧加熱、柱層析分離純化等，可以有效提高學生的有機合成操作技巧，為他們的學位科研工作打下一定的基礎(chǔ)。

在多年的教學實踐中，不同學生時常獲得不同的結(jié)果，因此他們必須運用理論知識解釋各自觀察到的現(xiàn)象，甚至常常需要課后查閱文獻，以解決出現(xiàn)的問題。在此過程中，學生與教師的互動明顯增強，其學習興趣大幅提高。學生普遍反映，通過這些實驗訓練，他們不僅能較快掌握以前沒有接觸過的多種合成技能，尤其重要的是，開始理解如何運用理論知識來分析、解決實際問題，從而觸類旁通、舉一反三，對順利進入課題研究工作幫助很大。本實驗開展10年來，對研究生創(chuàng)新思維能力的培養(yǎng)發(fā)揮了一定的作用，也取得了比較滿意的教學效果，達到了課程教學的目標和要求。

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Abstract： Cultivating qualified high-quality innovative talents is the goal and requirement of graduate education. To improve their innovation abilities and scientific research interests， the catalytic transfer hydrogenation （CTH） reaction is introduced into the course of Advanced Organic Synthesis Experiments in our school based on the teaching characteristics， which is well designed in continuous preparation and selective features. On one hand， the proposed training combines advanced technology with basic experiments， which can efficiently encourage students to learn more independently by combing theory and practice. On the other hand， it is helpful to promote their thinking quality and experimental skills. Besides， the CTH reaction also avoids the danger of using hydrogen. Many years of teaching have taken good results. Practice has proved this reform have achieved good teaching results.

Key words： catalytic transfer hydrogenation; graduate education; experiment teaching; organic synthesisD54A3919-9E9D-4F53-896B-F4C8490FB83E