血清殘余脂蛋白膽固醇濃度對(duì)冠狀動(dòng)脈易損斑塊的診斷價(jià)值*

陳新杰, 鄧凌達(dá), 陳海雄, 胡秋根

南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院(佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院)放射科(廣東佛山 528000)

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019》指出，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)作為主要的心血管病，我國城鄉(xiāng)冠心病病死率自2012年以來呈上升趨勢(shì)，冠心病已經(jīng)嚴(yán)重危害民眾的生命健康[1]。冠狀動(dòng)脈易損斑塊破裂進(jìn)而引發(fā)血栓形成，常常是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者心血管事件發(fā)生的主要原因[2]，因此早期識(shí)別易損斑塊對(duì)預(yù)防心血管事件發(fā)生具有重要意義。目前，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)被列為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的主要危險(xiǎn)因素，降低血清LDL-C水平，是預(yù)防ASCVD的主要手段[3]。三酰甘油(triglyceride, TG)水平的升高與心血管事件發(fā)生也具有相關(guān)性[4]，尤其在糖尿病患者中，血清TG明顯增高的患者，心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[5]。最近，殘余脂蛋白膽固醇(residual lipoprotein cholesterol, RLP-C)、一類富含TG的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins, TRLs)所攜帶的膽固醇，被遺傳學(xué)證據(jù)證實(shí)是ASCVD的危險(xiǎn)因素[6]。研究發(fā)現(xiàn)，血清LDL-C降至指南推薦水平以下患者，RLP-C是心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素[7-8]。冠狀動(dòng)脈CT血管成像(coronary artery computed tomography angiography, CCTA)作為一項(xiàng)無創(chuàng)、可靠的冠狀動(dòng)脈成像技術(shù)，CCTA診斷的易損斑塊與病理學(xué)有較高一致性[9]，對(duì)未來心血管事件發(fā)生也有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[10-11]。因此，本研究基于CCTA，探究RLP-C等血脂指標(biāo)對(duì)易損斑塊的診斷價(jià)值及與心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性收集2016年6月至2017年6月經(jīng)我院CCTA檢查發(fā)現(xiàn)任意一支冠狀動(dòng)脈上存在易損斑塊并造成管腔狹窄的冠狀動(dòng)脈硬化患者，共280例，易損斑塊組納入條件根據(jù)CCTA圖像上冠脈是否具有2種及2種以上易損斑塊特征進(jìn)行判別。隨機(jī)納入同期冠狀動(dòng)脈異常的非易損斑塊組和正常的健康組各280例作為對(duì)照。

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次行冠狀動(dòng)脈CT造影檢查且圖像質(zhì)量符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)任意一支冠狀動(dòng)脈上存在斑塊并造成管腔狹窄的患者；(3)未行降脂治療；(4)臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往行CCTA、冠狀動(dòng)脈造影、PCI及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者；(2)嚴(yán)重心功能不全、心律失常及急性心肌梗死患者；(3)嚴(yán)重心臟瓣膜病、心肌病、風(fēng)濕性心臟病及先天性心臟病患者，嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤及系統(tǒng)性疾病等患者；(4)CCTA圖像質(zhì)量不符合診斷要求的患者；(5)已進(jìn)行降脂治療的患者。

通過臨床病史記錄收集各組患者一般資料，包括：性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓史、糖尿病史、吸煙史等情況。

本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(批件號(hào)：202100134)。

1.2 方法

1.2.1 CCTA檢查和圖像分析 所有患者均采用德國西門子公SOMATOM Definition Flash雙源CT進(jìn)行掃描，研究過程均保持所有患者掃描參數(shù)和掃描范圍的統(tǒng)一性。采用西門子Syngo.via VB10后處理工作站對(duì)所有患者的圖像進(jìn)行重建處理及分析。通過橫截面、最大密度投影、曲面重建三種模式進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管重建，并據(jù)此分析斑塊類型，CCTA圖像資料兩名高年資放射科診斷醫(yī)師對(duì)CCTA結(jié)果進(jìn)行判讀，意見不同時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致。通過CCTA對(duì)易損斑塊特征進(jìn)行評(píng)價(jià)。CCTA易損斑塊的影像學(xué)特征包括：點(diǎn)狀鈣化(spotty calcium，SC)、正性重構(gòu)(positiveremodeling，PR)、低衰減斑塊(low attenuation plaque，LAP)、餐巾環(huán)征(napkin ring sign，NRS)[12]。具有兩種及兩種以上易損斑塊的患者入組易損斑塊組。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 抽取患者入院當(dāng)天或次日晨抽取空腹靜脈血送至我院檢驗(yàn)科檢測(cè)，血脂指標(biāo)包括：總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，由日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀應(yīng)用終點(diǎn)法進(jìn)行檢測(cè)，RLP-C計(jì)算公式為[13]：RLP-C=TC-HDL-C-LDL-C。糖化血紅蛋白(HbA1C)采用液相色譜法由本東曹株式會(huì)社G8糖化血紅蛋白檢測(cè)儀器進(jìn)行檢測(cè)；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)采用光學(xué)計(jì)數(shù)法由西森美康XN3100血液體液分析進(jìn)行檢測(cè)。所有入組患者根據(jù)LDL-C水平，分組LDL-C<1.80 mmol/L亞組。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究最終納入840例研究對(duì)象，其中易損斑塊組280例，非易損斑塊組280例，無斑塊組280例。RLP-C、TC濃度在3組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，易損斑塊組患者RLP-C濃度中位數(shù)最高。年齡、高血壓及糖尿病占比、BMI、HbA1C在無斑塊組與非易損斑塊組、無斑塊組與易損斑塊組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。男性占比、LDL-C在易損斑塊組與無斑塊組、易損斑塊組與非易損斑塊組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HDL-C、TG濃度在易損斑塊組與無斑塊組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NEU及LYM絕對(duì)值計(jì)數(shù)在3組間兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者臨床資料比較

2.2 易損斑塊的危險(xiǎn)因素 在多因素logistic回歸分析中，對(duì)脂質(zhì)標(biāo)志物進(jìn)行共線性分析，結(jié)果得出LDL-C與TC具有較高共線性(VIF=5.419)，因此模型不納入TC進(jìn)行分析；在校正了性別、年齡、冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(吸煙、高血壓、糖尿病)、炎癥標(biāo)志物(NEU、LYM)后，結(jié)果顯示血清TG、LDL-C、HDL-C、RLP-C濃度升高是易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.044、1.942、0.582、3.562；P=0.001、P=0.001、0.025、P<0.001)。見表2。

表2 易損斑塊多因素logistic回歸分析

2.3 繪制ROC曲線 繪制不同血脂預(yù)測(cè)易損斑塊的ROC曲線，當(dāng)RLP-C取值0.78 mmol/L時(shí)，曲線下面積最大(AUC=0.757)，此時(shí)特異度及敏感度分別為56.43%、91.43%，P<0.001。見表3、圖1。

圖1 預(yù)測(cè)易損斑塊的ROC曲線

表3 不同脂質(zhì)指標(biāo)對(duì)易損斑塊的的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 LDL-C<1.80 mmol/L亞組 易損斑塊組中共有24例患者LDL-C水平低于1.80 mmol/L，在非易損斑塊與健康組里分別隨機(jī)入組24例LDL-C水平低于1.80 mmol/L的患者。在多因素logistic回歸分析中，納入上述模型相同指標(biāo)，結(jié)果顯示僅RLP-C是易損斑塊獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=7.765，P=0.004)。見表4。

表4 LDL-C<1.80 mmol/L亞組內(nèi) 易損斑塊多因素logistic回歸分析

3 討論

冠心病作為主要心血管疾病，病理生理涉及血脂紊亂、慢性炎癥及血管內(nèi)皮損傷。血脂紊亂不僅是冠心病的危險(xiǎn)因素，也是治療靶點(diǎn)。通過降低血清LDL-C水平可以延緩動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展，誘導(dǎo)斑塊消退[14]。然而，仍有部分患者伴有較高心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)，在合并糖尿病、代謝綜合征或肥胖的中，這種風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[5]。Tada等[15]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，在接受他汀類藥物治療后，TG的水平與未來心血管事件發(fā)生呈正相關(guān)，強(qiáng)調(diào)TG水平的增高會(huì)導(dǎo)致心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)增高；RLP-C作為衍生的血脂指標(biāo)，與ASCVD的相關(guān)性受到越來越多學(xué)者的重視。禁食狀態(tài)下，RLP-C包括中間密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇，非禁食狀態(tài)下還包括乳糜微粒。一項(xiàng)涉及60 000余人的孟德爾隨機(jī)研究表明[16]，空腹RLP-C水平每升高1 mmol/L，缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍。Elshazly等[7]通過對(duì)5 000例接受他汀類藥物治療的患者研究得出，相比LDL-C或Apo-B，血清高濃度的RLP-C與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及2年后發(fā)生主要心血管事件有更顯著的相關(guān)性。

在本研究中，易損斑塊組患者血脂指標(biāo)水平(濃度均值/中位數(shù))均高于非易損斑塊組與健康組，多因素logistic回歸分析顯示，LDL-C、TG及RLP-C是易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C是易損斑塊的保護(hù)因素。通過ROC曲線分析得出，高濃度的RLP-C比TG和LDL-C在預(yù)測(cè)易損斑塊的發(fā)生上具有更高價(jià)值。Matsuo等[17]通過血管內(nèi)超聲研究RLP-C與斑塊易損性的相關(guān)性，得出高濃度的RLP-C與斑塊的壞死成分負(fù)荷密切相關(guān)。TG本身的致動(dòng)脈硬化可能與一類富含TG的脂蛋白所攜帶的膽固醇有關(guān)。相對(duì)于膽固醇，TG更容易被多數(shù)細(xì)胞代謝[18]。因此，RLP-C更有機(jī)會(huì)在穿過動(dòng)脈壁后于內(nèi)膜積聚，被巨噬細(xì)胞攝取、促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。此外，RLP-C攝取過程與LDL-C致硬化過程相似，但RLP-C比LDL-C顆粒更大，更容易滯留在動(dòng)脈內(nèi)膜，這會(huì)加速動(dòng)脈硬化[16]；RLP-C還可以增加炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁，促進(jìn)動(dòng)脈壁炎癥[19]，這種局部?jī)?nèi)膜浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)的結(jié)合，可能解釋了RLP-C相比TG或LDL-C，與易損斑塊有更顯著相關(guān)性。研究中采用NEU與LYM作為炎癥指標(biāo)進(jìn)行分析，前者增加往往與炎癥發(fā)生發(fā)展及嚴(yán)重相關(guān)[20]，后者則在免疫調(diào)控發(fā)揮作用，可促進(jìn)炎癥指標(biāo)釋放，促進(jìn)ASCVD發(fā)生[21]。結(jié)果表明，兩者不是易損斑塊危險(xiǎn)因素，原因可能是入組標(biāo)準(zhǔn)僅對(duì)抗脂治療做了限制，無限制抗炎治療，部分患者存在抗炎治療。

最后，進(jìn)一步分析在LDL-C<1.80 mmol/L患者內(nèi)分析，結(jié)果顯示RLP-C是易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Quispe等[22]學(xué)者的研究相符，在他們研究中，在高RLP-C/低LDL-C水平組的患者與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且RLP-C相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素LDL-C與ApoB。表明RLP-C作為L(zhǎng)DL-C等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)心血風(fēng)險(xiǎn)的額外補(bǔ)充具有一定價(jià)值。在針對(duì)LDL-C水平進(jìn)行干預(yù)和治療時(shí)，額外地進(jìn)行RLP-C水平監(jiān)測(cè)，有助于評(píng)估心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)預(yù)防心血管事件發(fā)生具有意義。目前血脂防治被列為ASCVD的一級(jí)預(yù)防，將LDL-C水平降低至1.4 mmol/L已被列為ASCVD高?；颊咦罱K目標(biāo)。其次，除了降低LDL-C水平外，非高密度脂蛋白膽固醇也已成為L(zhǎng)DL-C后的次要治療靶點(diǎn)(Ⅱa類 推薦，B 級(jí)證據(jù))[23]。指南指出高TG水平患者中，殘粒脂蛋白存在致動(dòng)脈粥樣硬化性的可能[24]。此外，降低LP(a)水平也逐漸受到重視；研究表明LP(a)是ASCVD危險(xiǎn)因素，通過PCSK9單克隆抗體降低LP(a)水平，與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)下降具有相關(guān)性。

本研究尚存在如下不足：本研究為單中心回顧性研究，結(jié)果可能存在偶然性，往后將在多中心、更大樣本數(shù)據(jù)探究RLP-C與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者生存預(yù)后的關(guān)系；本研究并未討論諸如LP(a)等其他血脂指標(biāo)與易損斑塊、殘余風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，往后將會(huì)完善相關(guān)研究。

本研究通過研究RLP-C等血脂指標(biāo)對(duì)易損斑塊的診斷價(jià)值及與心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，得出LDL-C、TG及RLP-C是易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C是易損斑塊的保護(hù)因素。在LDL-C<1.80 mmol進(jìn)一步分析，RLP-C是易損斑塊的危險(xiǎn)因素。在針對(duì)LDL-C水平進(jìn)行干預(yù)和治療時(shí)，額外進(jìn)行RLP-C水平監(jiān)測(cè)，可能有助于評(píng)估心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)。往后會(huì)在更大、多中心的樣本中證實(shí)RLP-C與冠狀動(dòng)脈易損斑塊的關(guān)系、并探究RLP-C與患者生存預(yù)后的關(guān)系。

利益相關(guān)聲明：所有作者聲明均無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：陳新杰是本研究的設(shè)計(jì)者和執(zhí)行人，完成數(shù)據(jù)分析，論文初稿的寫作；鄧凌達(dá)參與研究設(shè)計(jì)和研究結(jié)果分析；陳海雄和胡秋根是項(xiàng)目的構(gòu)思者及負(fù)責(zé)人，指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、論文寫作與修改。全體作者都閱讀并同意最終的文本。