中醫(yī)藥治療眼肌型重癥肌無(wú)力臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析

晏顯妮， 江其龍， 趙利娜， 劉小斌

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)鄧鐵濤研究所，廣東廣州 510405）

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種因神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞障礙而導(dǎo)致的獲得性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為眼外肌及全身骨骼肌無(wú)力，具有較高的致殘率和致死率。眼肌型重癥肌無(wú)力（ocular myasthenia gravis，OMG）是重癥肌無(wú)力中最常見(jiàn)的一種亞組類(lèi)型，臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性或非對(duì)稱(chēng)性上瞼下垂、復(fù)視、斜視或易疲勞等，可發(fā)生于任何年齡階段[1]。MG 全球發(fā)病率達(dá)15/10萬(wàn)～25/10萬(wàn)，我國(guó)患病率為0.68/10萬(wàn)[2-3]，中國(guó)兒童及青年MG 的患病率高達(dá)50%并以O(shè)MG 為主，較少向全身型轉(zhuǎn)化，而成人發(fā)病的OMG 則在2年內(nèi)容易向全身型轉(zhuǎn)化[4-5]。

目前OMG 的西醫(yī)治療中，膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為其主要治療藥物[6]，但存在復(fù)發(fā)率高、長(zhǎng)期維持治療藥物副反應(yīng)大等問(wèn)題[7]。中醫(yī)治療注重辨證論治，中藥湯劑、中成藥、針灸等療法在提高有效率、降低復(fù)發(fā)率、減少副作用以及改善病情方面具有一定優(yōu)勢(shì)[7-8]。隨著中醫(yī)藥治療OMG 的相關(guān)研究不斷深入，眾多研究表明中醫(yī)藥療法具有治療優(yōu)勢(shì)，但單個(gè)小樣本研究難以反映治療方案的證據(jù)確切度。為評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療OMG 的療效，本研究收集中醫(yī)藥療法對(duì)比西藥治療OMG 的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，以期為OMG 的精準(zhǔn)化治療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1. 1文獻(xiàn)檢索策略運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索常用數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包括Pubmed、Cochrane、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Wangfang Data）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CMB）等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“重癥肌無(wú)力”“眼型或眼肌型或上胞下垂”“中藥或中西醫(yī)結(jié)合或針灸或推拿”為并列檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“ocular myasthenia gravis” OR “OMG” AND “traditional Chinese medicine” OR “herb” OR “acupuncture” OR“integrated Chinese and western medicine” OR“massage”為檢索式，檢索中醫(yī)藥治療眼肌型重癥肌無(wú)力的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間至2021 年9 月，語(yǔ)種限定為中、英文。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）納入的研究對(duì)象為參照以下相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為眼肌型重癥肌無(wú)力的患者：《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南2015》[9]、《神經(jīng)免疫學(xué)》改良Osserman 分型Ⅰ型（眼肌型）[10]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組制定的《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》[11]；患者性別、年齡、病程均不限。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組干預(yù)措施為符合指南的常規(guī)西藥治療，用法及劑量符合常規(guī)治療標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)組干預(yù)措施為中草藥、針灸等中醫(yī)藥療法，或中醫(yī)藥療法聯(lián)合對(duì)照組的西藥治療。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）診斷及臨床療效標(biāo)準(zhǔn)不明確；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，針對(duì)同一研究人群發(fā)表的多個(gè)臨床研究文獻(xiàn)中只選擇樣本量最大的一篇文獻(xiàn)；（4）數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局指標(biāo)不明確、無(wú)法提取數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取根據(jù)PRISMA 聲明[12]，由兩名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)，獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，若兩名研究者遇爭(zhēng)議導(dǎo)致數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)差異不能統(tǒng)一，則與第三位研究者協(xié)商決定納入數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)內(nèi)容。納入文獻(xiàn)提取的內(nèi)容如下：作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、性別、干預(yù)措施、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)（有效率、復(fù)發(fā)率、中醫(yī)證候積分、重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分、臨床相對(duì)評(píng)分、乙酰膽堿受體抗體滴度）、隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法運(yùn)用、失訪與退出、結(jié)局完整性。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，由兩名研究者獨(dú)立對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，若遇分歧則與第三位研究者討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Meta分析軟件Review Manager 5.4 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類(lèi)資料如有效率、復(fù)發(fā)率采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；連續(xù)性資料如中醫(yī)證候積分、重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分等采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.1，I2≥50%，提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行異質(zhì)性分析；若P＞0.1，I2＜50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果以森林圖表示，應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，應(yīng)用TSA0.9 軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析（test sequential analysis，TSA）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果檢索得到281 篇關(guān)于中醫(yī)藥治療眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)186 篇后，對(duì)剩余的95 篇文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題和摘要閱讀，初步排除非RCT文獻(xiàn)72篇，剩余23篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀；排除數(shù)據(jù)不完整、有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)12篇，最終納入文獻(xiàn)11篇[13-23]，均為RCTs。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征納入的11篇文獻(xiàn)發(fā)表年份在2006～2021年，共計(jì)1 003例患者，其中試驗(yàn)組527例，對(duì)照組476例。11項(xiàng)研究均對(duì)有效率進(jìn)行了觀察比較，5 項(xiàng)研究報(bào)道了復(fù)發(fā)率，4 項(xiàng)研究進(jìn)行了中醫(yī)證候積分比較，2 項(xiàng)研究進(jìn)行了MG 臨床絕對(duì)評(píng)分比較。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入的中醫(yī)藥治療眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）研究的基本特征Table 1 General data of the included trial of traditional Chinese medicine for OMG

2. 3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane 5.1 手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，各納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)情況見(jiàn)圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）的納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of each included trial of traditional Chinese medicine for OMG

2.4 Meta分析結(jié)果

2. 4. 1 有效率 納入的11 項(xiàng)研究均報(bào)道了有效率。各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.60，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組[OR=0.22，95%CI=（0.15，0.31）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。根據(jù)試驗(yàn)組的干預(yù)措施不同，分為針?biāo)幗Y(jié)合（5 項(xiàng)研究）、中醫(yī)藥療法聯(lián)合西藥治療（5 項(xiàng)研究）、針灸治療（1 項(xiàng)研究）3 個(gè)亞組進(jìn)一步行亞組分析，對(duì)照組均為西藥治療。亞組分析的各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較?。↖2＜50%），采用固定效應(yīng)模型。亞組分析結(jié)果顯示：針?biāo)幗Y(jié)合與西藥治療比較，效應(yīng)量為OR=0.20，95%CI=（0.13，0.32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）；中醫(yī)藥療法聯(lián)合西藥與西藥治療比較，效應(yīng)量為OR=0.27，95%CI=（0.16，0.47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）；針灸療法與西藥治療比較，效應(yīng)量為OR=0.08，95%CI=（0.01，0.68），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。結(jié)果提示，針?biāo)幗Y(jié)合或中醫(yī)藥療法聯(lián)合西藥治療眼肌型重癥肌無(wú)力臨床療效均優(yōu)于單純西藥治療。分析結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4。

圖3 2組眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）有效率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the effective rate for OMG between the two groups

圖4 眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）有效率比較的亞組分析森林圖Figure 4 Forest plot of the subgroup analysis of the effective rate for OMG

2.4.2 復(fù)發(fā)率 共有5 項(xiàng)研究報(bào)道了復(fù)發(fā)率。各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.19，95%CI（0.11，0.34），P＜0.000 01]，分析結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 2組眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the recurrence rate for OMG between the two groups

2.4.3 中醫(yī)證候積分比較 共有4 項(xiàng)研究對(duì)治療前后中醫(yī)證候積分進(jìn)行觀察。各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組[MD＝-3.24，95%CI（-5.48，-1.00）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.005）。根據(jù)治療時(shí)間不同，進(jìn)一步行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，治療時(shí)間為4 周的試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組[MD＝-3.68，95%CI（-8.48，1.13）]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.13）；治療時(shí)間為8 周的試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組[MD＝-2.64，95%CI（-3.43，-1.86）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。結(jié)果提示在治療時(shí)間為4 周時(shí)，2 組改善中醫(yī)證候無(wú)明顯差異；治療時(shí)間為8周時(shí)，試驗(yàn)組改善中醫(yī)證候的效果優(yōu)于對(duì)照組。分析結(jié)果見(jiàn)圖6、圖7。

圖6 2組眼肌型重癥肌無(wú)力中醫(yī)證候積分比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the improvement of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups of OMG patients

圖7 眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）中醫(yī)證候積分比較的亞組分析森林圖Figure 7 Forest plot of the subgroup analysis of the improvement of traditional Chinese medicine syndrome scores in OMG patients

2. 4. 4 重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分 納入的研究中，共2 項(xiàng)研究對(duì)治療4 周后2 組重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分進(jìn)行觀察。2項(xiàng)研究間比較無(wú)明顯異質(zhì)性（P= 0.47，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-1.49，95%CI=（-2.52，-0.46）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），提示在改善重癥肌無(wú)力臨床癥狀方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。分析結(jié)果見(jiàn)圖8。

圖8 2組眼肌型重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the clinical absolute scores of myasthenia gravis between the two groups of OMG patients

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)以觀察了有效率的11篇文獻(xiàn)作為分析對(duì)象，采用RevMan 5.4 對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。漏斗圖顯示各散點(diǎn)均在三角漏斗范圍內(nèi)，且圖中散點(diǎn)位于豎線兩側(cè)，左右基本對(duì)稱(chēng)，提示納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖9 2組眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）有效率的漏斗圖Figure 9 Funnel plot of the effective rate for OMG between the two groups

2.6 試驗(yàn)序貫分析（TSA） 采用TSA 0.9軟件對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組有效率進(jìn)行TSA 分析。設(shè)置Ⅰ型錯(cuò)誤率α＝0.05，Ⅱ型錯(cuò)誤率β＝0.1，樣本量期望信息值（RIS）＝1 940。TSA 分析圖顯示，累計(jì)的Z值曲線在納入第7 項(xiàng)研究[16]時(shí)，已穿過(guò)傳統(tǒng)界值和TSA 界值，提示雖然未達(dá)到樣本量期望信息值（RIS），但目前的樣本量可以提前得到肯定的結(jié)論，不需要更多的試驗(yàn)證明。TSA 分析進(jìn)一步說(shuō)明，試驗(yàn)組在治療OMG 有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，其證據(jù)確切。結(jié)果見(jiàn)圖10。

圖10 2組眼肌型重癥肌無(wú)力有效率的TSA分析圖Figure 10 TSA analysis of the effective rate for OMG between the two groups

3 討論

我國(guó)重癥肌無(wú)力（MG）發(fā)病率約為0.68/10 萬(wàn)，且以眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）為主[2，24]。OMG多為MG的首發(fā)癥狀，成人發(fā)病的OMG在出現(xiàn)癥狀2年之內(nèi)易進(jìn)展成全身型重癥肌無(wú)力（GMG），兒童及青年OMG 較少轉(zhuǎn)化成全身型，部分可能會(huì)自行緩解[1]。OMG 屬中醫(yī)學(xué)“痿證”“瞼廢”等范疇，醫(yī)家多從脾、肝、腎三臟論治，常用方包括補(bǔ)中益氣湯、右歸飲等，并研發(fā)出強(qiáng)肌健力飲、復(fù)肌寧等多種中藥制劑治療OMG[25]。針刺多從陰陽(yáng)整體觀論治OMG，主要以足三陽(yáng)經(jīng)為核心經(jīng)，以足三里為核心穴，近端取穴配合攢竹、陽(yáng)白、魚(yú)腰等[26]。多項(xiàng)臨床研究表明中藥、中成藥、針灸、針?biāo)幗Y(jié)合等中醫(yī)療法治療OMG 取得良好的臨床療效，具有一定優(yōu)勢(shì)[7]。

目前較多臨床研究觀察了中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療MG的療效，多位學(xué)者進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)的再評(píng)價(jià)提示證據(jù)強(qiáng)度較低，有關(guān)針?biāo)幗Y(jié)合的相關(guān)評(píng)價(jià)較少[27]，且仍缺乏對(duì)OMG 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究對(duì)中醫(yī)藥治療OMG患者進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示中醫(yī)藥療法或中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療可提高OMG 的治療有效率，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)也可降低中醫(yī)證候積分及重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分。有效率亞組分析結(jié)果提示，針?biāo)幗Y(jié)合、中醫(yī)藥療法聯(lián)合西藥治療OMG 的療效優(yōu)于單純西藥。在降低中醫(yī)臨床證候積分方面，當(dāng)治療時(shí)間為4周時(shí)，試驗(yàn)組與對(duì)照組差異不明顯，治療時(shí)間持續(xù)至8周時(shí)，試驗(yàn)組的效果明顯優(yōu)于西藥治療組，提示中醫(yī)藥在改善OMG 中醫(yī)證候方面，治療時(shí)間大于8周可能會(huì)發(fā)揮更好的療效。發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)顯示納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較??；試驗(yàn)序貫分析提示樣本量充足，結(jié)果表明中醫(yī)藥治療眼肌型重癥肌無(wú)力的有效率證據(jù)確切。

但本研究存在以下局限性：（1）文獻(xiàn)質(zhì)量方面，納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，均為中文文獻(xiàn)，高質(zhì)量文獻(xiàn)僅1 篇，均未提及分配隱藏、盲法使用；（2）干預(yù)措施方面，個(gè)別研究藥物劑量、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間不一致，導(dǎo)致觀察結(jié)果的差異性，使結(jié)論證據(jù)強(qiáng)度下降；（3）結(jié)局指標(biāo)方面，納入重癥肌無(wú)力臨床絕對(duì)評(píng)分、相對(duì)評(píng)分等的文獻(xiàn)較少。為提高結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度，還需開(kāi)展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，全面報(bào)告眼肌型重癥肌無(wú)力臨床癥狀的改善情況、不良反應(yīng)、免疫功能指標(biāo)等，以進(jìn)一步驗(yàn)證中醫(yī)藥治療眼肌型重癥肌無(wú)力的療效及安全性。