溫膽湯對急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀動脈介入術后患者脂蛋白磷脂酶A2的影響

王沖沖， 鄧天明， 王艷紅

（廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院心血管內科，廣東廣州 510700）

冠心病屬中醫(yī)學“胸痹（真心痛）”范疇，病因病機多虛實夾雜。目前普遍認為高脂血癥、高尿酸血癥均為冠心病的危險因素。隨著人們生活水平的提高和飲食結構的改變，高脂血癥、高尿酸血癥、糖尿病患者日益增多，使得胸痹心痛的病因及其中醫(yī)證型發(fā)生了變化，高血脂、高尿酸、高血糖等“痰濁”在冠心病的發(fā)病機制中日益凸顯，痰濁瘀阻型的比例也日漸增加[1-2]。急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病中發(fā)病較急的類型，包括ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定性心絞痛（USA），其發(fā)病機制主要為斑塊不穩(wěn)定、斑塊破裂和血栓形成。氧化應激及炎癥介質參與了ACS發(fā)病機制的全過程[3]。脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為一種促炎因子，是冠心病的獨立危險因素，其參與了致動脈粥樣硬化作用和致血栓形成作用的心血管事件。研究[4]表明，溫膽湯有降脂、增加冠脈血流量、改善心肌供血、保護缺氧心肌作用。目前對于溫膽湯能否改善ACS 患者體內氧化應激、炎癥反應尚不清楚，是否能改善Lp-PLA2 等促炎因子的釋放尚需進一步研究?；诖?，本研究通過檢測ACS 患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和尿酸（UA）含量以及血漿Lp-PLA2水平，觀察溫膽湯對ACS 患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術后LDL-C、UA含量以及血漿Lp-PLA2水平的影響。現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年5月至2019年5月廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院心血管內科收治的年齡為60～75歲，通過冠脈造影確診為ACS（包括STEMI、NSTEMI）并行急診PCI 的術后患者。所有患者行急診冠狀動脈造影前均給予腸溶阿司匹林片300 mg 嚼服和氯吡格雷片300 mg 口服，PCI 術中給予普通肝素，并采用藥物涂層支架，具體類型及規(guī)格根據(jù)血管病變情況而定。手術成功標準為術后血管開通且無殘余狹窄，術后冠狀動脈血流分級達Ⅱ～Ⅲ級。采用隨機數(shù)字表，將通過中醫(yī)辨證分型確定為痰濁瘀阻型，同時合并有高脂血癥、高尿酸血癥的200例患者隨機分為溫膽湯治療組和常規(guī)治療組，每組各100 例。同時，選取60 例同期在廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院接受治療的非ACS患者作為正常對照組。

1.2 診斷標準

1. 2. 1 西醫(yī)診斷標準 （1）心肌梗死診斷標準：參照歐洲心臟病學會（ESC）2012年制定的第3版心肌梗死全球定義及診斷標準，即臨床上存在急性心肌缺血并伴有心肌壞死的證據(jù)，如肌鈣蛋白水平超過參考上限值的99%百分位值，同時至少包含以下一種情況：心肌缺血體征、新出現(xiàn)的或推測的明顯的ST 段改變或新出現(xiàn)的左束支傳導阻滯、心電圖出現(xiàn)病理性Q 波、新出現(xiàn)的存活心肌丟失或新出現(xiàn)的局部室壁運動異常的影像學證據(jù)、血管造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內血栓。（2）高脂血癥診斷標準：參照《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》[5]中的診斷標準，LDL-C＞2.6 mmol/L。（3）高尿酸血癥診斷標準：參照中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的《2016 中國痛風診療指南》[6]中的診斷標準，女性UA＞360 μmol/L，男性UA＞420 μmol/L。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中的相關辨證標準，中醫(yī)證型為痰濁瘀阻型?；颊咦C見胸悶痛，形體肥胖或肢體繁重，痰黏涎多，心煩，口干或口苦，舌紫暗或有瘀斑，苔黃膩，脈滑數(shù)或細澀。

1.3 病例納入標準①年齡為60～75歲，性別不限；②符合上述心肌梗死、高脂血癥和高尿酸血癥的診斷標準；③行急診PCI治療；④中醫(yī)辨證為痰濁瘀阻型；⑤知情并同意參加本研究的患者。

1.4 病例排除標準①合并有活動性內臟出血的患者；②有出血性腦血管意外史的患者；③曾行冠狀動脈旁路移植術或血管重建術的患者；④不能耐受抗血小板治療的患者；⑤造影顯示冠脈狹窄程度＜75%，不需要行支架植入術治療的患者；⑥冠脈復雜病變，不適宜行冠脈支架術治療的患者；⑦精神病患者；⑧依從性差，未按規(guī)定進行治療，或自行加用其他治療措施的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)治療組 給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括：①立普妥（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20051407），口服，每次20 mg，每天1 次；②阿司匹林片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字J20130078），口服，每次100 mg，每天1次；③波立維[賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)， 批準文號： 國藥準字J20130083]，口服，每次75 mg，每天1 次；④美托洛爾緩釋片（倍他樂克，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H32025391），口服，每次47.5 mg，每天1 次；⑤治療期間，根據(jù)合并癥情況酌情給予降壓藥、降糖藥，但禁用有關活血化痰類中藥。連續(xù)治療4周后評價療效。

1.5.2 溫膽湯治療組 在常規(guī)治療組的基礎上給予溫膽湯加減治療。方藥組成：瓜蔞皮20 g、丹參20 g、竹茹15 g、黨參15 g、茯苓12 g、薤白12 g、川芎12 g、法半夏10 g、陳皮10 g。氣虛者加黃芪；陽虛者加桂枝、附子；血虛者加黃芪、白芍；陰虛者加生地黃、麥冬、枸杞子；痰甚者加膽南星、薏苡仁，并重用瓜蔞；血瘀重者加桃仁、紅花、三七粉；氣滯明顯者加柴胡、木香、枳殼。每日1劑，由廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制并分裝為2 袋，每次1 袋，每日2 次，于餐后溫服。連續(xù)治療4周后評價療效。

1.6 心電圖療效及心絞痛療效標準

1.6.1 心電圖療效評定標準 參照《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》[8]制定。①顯效：ST 段抬高罪犯血管對應導聯(lián)心電圖ST 段恢復至正?；€水平；②有效：罪犯血管對應導聯(lián)心電圖ST 段回落或回升至少≥0.05 mV，但未達正?；€水平；③無效：心電圖與治療前基本相同?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.2 心絞痛療效評定標準 參照《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》[8]制定。①顯效：胸悶痛發(fā)作次數(shù)、疼痛程度及持續(xù)時間明顯緩解，未再有心絞痛發(fā)作；②有效：心絞痛仍有發(fā)作，發(fā)作次數(shù)、疼痛程度及持續(xù)時間較前減輕；③無效：仍有反復胸痛發(fā)作，心絞痛發(fā)作次數(shù)、疼痛程度及持續(xù)時間改善不明顯。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7 Lp-PLA2、LDL-C、UA的檢測患者于入院當日分別采靜脈血置于促凝管內，測定Lp-PLA2、LDL-C、UA 等水平。治療4 周后再次采靜脈血測定患者Lp-PLA2、LDL-C、UA水平。LDL-C、UA送本院檢驗科測定。Lp-PLA2 水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，主要儀器：Elx800型酶標比色計（美國Biotek 公司），DEM-3 型自動酶標洗板機（北京拓普公司），J6HC 型離心機（美國Backman 公司）。主要試劑：Lp-PLA2 酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司）。

1.8 統(tǒng)計方法應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析及q檢驗，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 2組ACS患者脫落情況及各組基線資料比較治療過程中，常規(guī)治療組有4例患者合并急性肺水腫轉入ICU 而脫落，實際納入96 例；溫膽湯治療組有3 例患者合并急性肺水腫轉入ICU，有4 例患者（3 例出現(xiàn)惡心、嘔吐，1 例出現(xiàn)腹痛）未能堅持服用溫膽湯而脫落，實際納入93 例。常規(guī)治療組96例患者中，男49例，女47例；平均年齡（69.71 ± 4.22）歲；合并高血壓69 例、糖尿病27 例。溫膽湯治療組93 例患者中，男41 例，女52 例；平均年齡（68.91 ± 4.57）歲；合并高血壓60 例、糖尿病31 例。正常對照組60 例患者中，男35例，女25例；平均年齡（68.81±4.94）歲；合并高血壓43 例、糖尿病14 例。3 組患者的性別、年齡、合并高血壓和糖尿病情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組ACS患者心電圖療效比較表1結果顯示：治療4周后，溫膽湯治療組心電圖療效的總有效率為82.8%（77/93），常規(guī)治療組為69.8%（67/96），組間比較，溫膽湯治療組的心電圖療效優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組急性冠脈綜合征（ACS）患者心電圖療效比較Table 1 Comparison of ECG efficacy between the two groups of ACS patients [例（%）]

2. 3 2組ACS患者心絞痛療效比較表2 結果顯示：治療4周后，溫膽湯治療組心絞痛療效的總有效率為91.4%（85/93），常規(guī)治療組為79.2%（76/96），組間比較，溫膽湯治療組的心絞痛療效優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組急性冠脈綜合征（ACS）患者心絞痛療效比較Table 2 Comparison of angina pectoris efficacy between the two groups of ACS patients [例（%）]

2.4 2組ACS患者治療后血漿Lp-PLA2、LDL-C、UA水平比較表3結果顯示：治療前，2組ACS患者血漿Lp-PLA2、LDL-C、UA 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），均明顯高于正常對照組水平（P＜0.05）。治療后，2 組ACS 患者的血漿Lp-PLA2、LDL-C、UA 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且溫膽湯治療組對血漿Lp-PLA2、LDL-C、UA 水平的降低作用均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組急性冠脈綜合征（ACS）患者治療前后血漿Lp-PLA2、LDL-C、UA水平比較Table 3 Comparison of plasma Lp-PLA2，LDL-C and UA levels between the two groups of ACS patients before and after treatment （±s）

表3 2組急性冠脈綜合征（ACS）患者治療前后血漿Lp-PLA2、LDL-C、UA水平比較Table 3 Comparison of plasma Lp-PLA2，LDL-C and UA levels between the two groups of ACS patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與正常對照組比較；②P＜0.05，與治療前比較；③P＜0.05，與常規(guī)治療組治療后比較

組別常規(guī)治療組溫膽湯治療組時間治療前治療后治療前治療后正常對照組Lp-PLA2/（ng·mL-1）352.50±31.26①168.34±21.14②356.04±35.05①158.80±20.58②③231.25±39.07例數(shù)/例96 96 93 93 60 LDL-C/（mmol·L-1）3.83±0.44①3.04±0.38②3.93±0.54①2.71±0.39②③2.95±0.94 UA/（μmol·L-1）476.40±70.05①435.06±58.14②488.97±76.81①412.04±59.51②③399.93±101.11

3 討論

急性冠脈綜合征（ACS）屬于冠心病中的危急重癥，其發(fā)病率和病死率在我國持續(xù)居高不下，嚴重危害人民的健康和生命。洪永敦等[9]的研究結果表明，痰熱血瘀和氣虛血瘀為臨床上冠心病的常見證候，痰、瘀、熱與冠心病關系密切。有關冠心病痰濁證的研究表明，冠心病痰濁證患者的血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量增高。血脂高是“痰濁”的代表物質，高脂血癥所致的痰濁可引起血液流變學改變，痰濁堆積在血管可致血流阻力增高、內皮損傷，甚至血管急性閉塞，導致組織器官缺血缺氧[10]。因此，對于冠心病的中醫(yī)藥治療，其治法出現(xiàn)了“從瘀論治”為主向“從痰論治”及“痰瘀同治”的轉變[11]。

溫膽湯首見于孫思邈《備急千金要方》，經(jīng)歷代醫(yī)家不斷演繹，各家組方雖有不同，但主藥均為茯苓、陳皮、半夏、枳實、竹茹、甘草?！度驑O一病證方論》提出該方能“治驚悸”，《醫(yī)宗金鑒》也認為其能治“熱嘔吐苦，虛煩，驚悸不眠，痰氣上逆?！笨梢娕R床上各類心血管疾病表現(xiàn)為心悸、不寐者，均可用溫膽湯加減治之[12]。溫膽湯中，以半夏和陳皮為君，半夏理氣化痰，“去胸中痰滿”，具有降脂、抑制血小板凝集功效[13]；半夏伍陳皮，行氣祛痰效果更佳。竹茹、茯苓為臣，清化熱痰、健脾除濕，合用以達除痰寧心之效；其中茯苓有加強祛濕化痰，促進排尿，減輕心臟負荷的作用[14]。佐以瓜蔞、薤白、黨參，瓜蔞寬胸通痹，具有增加冠脈血流量，增強心肌耐受缺氧，對抗血小板凝集的作用[15]；薤白辛溫，通陽散結、豁痰下氣，薤白中含有腺苷，可以增加冠脈血流、擴張周圍血管[16]；黨參健脾運濕，促進痰濕運化。加用丹參、川芎為使，既能活血化瘀，又能行氣止痛；丹參活血通經(jīng)，具有抗血小板聚集、抑制冠心病患者炎癥反應的作用[17]；丹參合用川芎可加強活血化瘀，強化擴張冠脈的同時能抑制血栓素A2[18]。諸藥合用，共奏理氣化痰、益氣健脾、化瘀通絡之功效，使氣機升降正常，痰濁得祛，瘀血得化，脈絡得通。

本研究結果顯示，治療4周后，溫膽湯治療組的心電圖療效和心絞痛療效均優(yōu)于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明溫膽湯在ACS痰濕瘀阻型患者的治療中療效確切，與李淑艷等[19]的研究結果一致。ACS的發(fā)生、發(fā)展與高尿酸血癥、高脂血癥密切相關，特別是與內皮損傷及血管炎癥方面有關[20]。本研究結果顯示，溫膽湯可有效降低ACS 患者的血脂和尿酸水平，能在一定程度上減輕高尿酸血癥和高脂血癥等引起的內皮損傷及炎癥反應?？梢姡瑢τ诠谛牟?，特別是合并痰濕瘀阻證候的ACS 患者的治療，溫膽湯具有去除病因、改善療效的作用。

ACS發(fā)病機制主要為斑塊不穩(wěn)定、斑塊破裂和血栓形成，其嚴重程度取決于斑塊的易損性及隨后的血栓形成。大量的研究[2]表明，氧化應激及炎癥介質參與了ACS 的粥樣斑塊形成、發(fā)展、破裂及血小板激活聚集等全過程，最后引起缺血、壞死與再灌注損傷。脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為一種促炎因子，與氧化應激有關。人體血液循環(huán)中的Lp-PLA2 主要通過載脂蛋白與脂蛋白顆粒結合的形式存在，其中約80%的Lp-PLA2與LDL-C上的載脂蛋白B100的C-末端結合，其濃度與脂蛋白之間有很強的相關性。越來越多的證據(jù)表明，Lp-PLA2 作為一種促炎因子，是冠心病的獨立危險因素。多種炎性細胞參與動脈粥樣硬化的形成，并分泌Lp-PLA2，包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞和活化的血小板。一項包含32 個前瞻性研究的薈萃分析結果表明，Lp-PLA2活性或濃度每升高1個標準差，心血管病風險明顯增高[21]。因此，Lp-PLA2參與了致動脈粥樣硬化作用和致血栓形成的心血管事件。與上述研究結果一致，本研究同樣證實了ACS 患者Lp-PLA2 水平明顯升高，考慮Lp-PLA2 的升高不僅與斑塊的形成有關，在斑塊誘發(fā)炎癥反應及斑塊破裂過程中亦可能發(fā)揮相應的作用。另外，血管內皮釋放的P 選擇素及內皮素（ET）也參與了斑塊炎癥反應及破裂過程。有研究[22]顯示，溫膽湯可通過保護缺血心肌血管內皮細胞，降低ET 與P 選擇素的生成和釋放，從而改善內皮細胞功能障礙。相對于常規(guī)治療，加用溫膽湯可以進一步有效降低Lp-PLA2 水平，究其原因，考慮與降低LDL-C、UA水平及控制痰濁這些始發(fā)因素有關。另一方面，加用溫膽湯能有效緩解心絞痛癥狀，減少心絞痛發(fā)作，降低Lp-PLA2 這一炎癥介質，改善冠脈炎癥反應，這也可能與其降低血中P選擇素及ET 的生成和釋放，從而改善內皮細胞功能障礙有關，有待進一步深入研究證實。

綜上所述，溫膽湯在痰濁瘀阻型ACS 經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術后患者的治療中療效確切，可進一步降低ACS 患者的血脂、尿酸及Lp-PLA2 水平。表明溫膽湯不僅可有效控制冠心病的原發(fā)病因，而且可通過有效改善ACS 患者體內氧化應激、炎癥反應進而穩(wěn)定斑塊。對于冠心病患者，溫膽湯可以作為冠心病二級預防的輔助用藥，從血脂到炎癥再到血栓形成等多個方面達到標本兼治的功效，不失為中西醫(yī)結合用藥的一個好的選擇。