多器官功能障礙綜合征患者中醫(yī)虛實證與免疫變化的關系探討

王怡欣， 吳思慧， 翁書和， 植曉彤

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東廣州 510405）

多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfuction syndrome，MODS）是重癥醫(yī)學科（ICU）患者死亡的主要原因之一，死亡率高達50%～70%[1]，且醫(yī)療費用高。MODS 的發(fā)病機制尚未明確，對于MODS的防治也缺乏有效手段，目前仍然是重癥醫(yī)學領域急需攻克的難題。國內外對MODS發(fā)病機制的研究眾多，隨著研究的不斷深入，普遍認識到大量炎癥介質的釋放，造成機體免疫調節(jié)紊亂，促炎與抗炎介質失衡加速了MODS的發(fā)生與發(fā)展，而西醫(yī)在治療免疫失衡上尚未有有效的干預手段[2]。有學者[3]研究發(fā)現(xiàn)MODS 的死亡率還在不斷上升，其中感染是MODS的最關鍵因素之一，其他誘因包括創(chuàng)傷、中毒等。當MODS患者處于免疫功能低下狀態(tài)時，繼發(fā)感染風險升高，病情惡化加快，死亡風險也隨之增加。中醫(yī)學對于MODS暫無明確統(tǒng)一的病名，但中醫(yī)藥治療在調節(jié)免疫功能方面具有一定成效，治療的重點在于辨證論治。中醫(yī)關于MODS病機的傳變，認為首先由心肺起病，最后累及肝腎，且隨著病程的不斷發(fā)展，久病致虛，證型多由開始的實證轉變?yōu)楹笃诘奶撟C[3-4]。本研究通過對MODS患者的證型分類，探討中醫(yī)證型與免疫指標變化之間的關系，以期更好地指導臨床辨證用藥?，F(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年1月至2020年1月期間廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院ICU確診的MODS 患者39 例，根據(jù)中醫(yī)八綱中的虛實辨證，將MODS患者分為實證組25例和虛證組14例；并選取同期入住ICU的非MODS患者25例作為對照組。

1.2 診斷標準

1. 2. 1 西醫(yī)診斷標準 MODS 的診斷標準參照2008 年“MODS 中西醫(yī)結合診治/降低病死率研究”課題組提出的《多器官功能障礙綜合征診斷標準》[5]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標準 參照《中醫(yī)診斷學》[6]八綱辨證中虛實辨證標準，根據(jù)發(fā)熱、痰液顏色、腹痛腹脹、二便、舌象、脈象情況，分為實證組、虛證組。實證組：主癥表現(xiàn)為發(fā)熱，腹脹腹痛拒按，煩躁，呼吸急促，痰液黃稠黏滯，大便秘結，小便量少，色黃，舌質蒼老，苔厚膩，脈實有力等實證表現(xiàn)而無明顯虛證表現(xiàn)。虛證組：主癥表現(xiàn)為面色淡白或萎黃，神疲乏力，形寒肢冷，自汗，大便滑脫，小便量多，色淡，舌淡胖嫩，苔薄白或少苔，脈虛沉遲等正氣不足表現(xiàn)而無明顯實證表現(xiàn)。

1.3 納入標準①2018 年1 月至2020 年1 月期間在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院ICU 接受治療；②符合上述MODS的診斷標準；③臨床資料和中醫(yī)證型資料完整的患者。

1. 4排除標準①患有惡性腫瘤，臟器慢性衰竭，因白血病、淋巴瘤或其他腫瘤接受放化療，或長期大量服用糖皮質激素，以及自身免疫性疾病引起臟器衰竭的患者；②年齡小于18 歲的患者；③近3個月使用過免疫抑制劑或免疫增強劑治療的患者；④孕期或哺乳期婦女。

1.5 研究方法收集3 組患者的急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、T淋巴細胞計數(shù)、CD4+T 細胞計數(shù)、CD8+T 細胞計數(shù)、CD4+/CD8+比值及單核細胞人類白細胞抗原DR（mHLA-DR）水平的相關資料，并進行統(tǒng)計學分析，以評價MODS患者中醫(yī)虛實證與免疫指標變化的關系。

1.6 統(tǒng)計方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 檢驗；不符合正態(tài)分布或方差不齊的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者的一般資料比較表1結果顯示：納入研究的39 例MODS 患者中，實證組25 例（占64.10%），虛證組14 例（占35.90%）。其中，實證組25 例患者中，男16 例（占64.00%），女9 例（占36.00%）；年齡24～85 歲，平均年齡（55.96 ±18.78）歲。虛證組14 例患者中，男8 例（占57.14%），女6例（占42.86%）；年齡33～78歲，平均年齡（60.36±18.7）歲。對照組（非MODS組）25例患者中，男14 例（占56.00%），女11 例（占44.00%）；年齡22～82 歲，平均年齡（56.04 ±15.17）歲。3 組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。與對照組比較，實證組和虛證組MODS患者的APACHEⅡ評分均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而實證組與虛證組MODS 患者的APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 多器官功能障礙綜合征（MODS）虛實證組患者與對照組非MODS患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in non-MODS control group （±s）

表1 多器官功能障礙綜合征（MODS）虛實證組患者與對照組非MODS患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in non-MODS control group （±s）

①P ＜0.05，與對照組比較

組別實證組虛證組對照組P值APACHE Ⅱ評分/分24.76±7.20①24.86±8.43①19.32±8.34 0.032合計/例25 14 25性別/[例（%）]男16（64.00）8（57.14）14（56.00）0.832女9（36.00）6（42.86）11（44.00）年齡/歲55.96±18.78 60.36±18.78 56.04±15.17 0.690

2. 2 3組患者的免疫指標水平比較表2 結果顯示：與對照組的非MODS患者比較，實證組和虛證組MODS 患者的T 淋巴細胞數(shù)、CD4+T 細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)及mHLA-DR水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中，虛證組患者的mHLA-DR水平也明顯低于實證組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），mHLA-DR 水平由高到低依次為對照組＞實證組＞虛證組；而實證組和虛證組患者的T淋巴細胞數(shù)、CD4+T細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。另外，3 組患者的CD4+/CD8+比值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 多器官功能障礙綜合征（MODS）虛實證組患者與對照組非MODS患者的免疫指標水平比較Table 2 Comparison of immune index levels in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in the non-MODS control group [M（P25，P75）]

2.3 3組患者的免疫指標異常情況比較表3結果顯示：虛證組MODS患者的mHLA-DR異常率明顯高于實證組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其特點為虛證組以mHLA-DR降低為主；而虛證組和實證組MODS患者的T淋巴細胞數(shù)、CD4+T細胞計數(shù)和CD8+T 細胞計數(shù)異常率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 多器官功能障礙綜合征（MODS）虛實證組患者的免疫指標異常情況比較Table 3 Comparison of abnormal immune indexes in MODS patients with the deficiency syndrome and excess syndrome [例（%）]

3 討論

3.1 多器官功能障礙綜合征（MODS）患者的免疫情況隨著對MODS研究的不斷深入，其整體治療取得不錯的進展，但MODS的病死率仍高達50%～70%，沒有明顯的下降趨勢[1]，及時、準確、全面地評估病情嚴重程度至關重要。APACHEⅡ評分廣泛應用于評估患者的危重程度，其分值越高，表示病情越嚴重。本研究中，MODS 患者相較于非MODS患者，APACHEⅡ評分較高，說明患者病情較嚴重，這可能與MODS作為多種危重癥的最終并發(fā)癥，越到疾病終末期，病情越發(fā)嚴重有關。

由于MODS的高死亡率，其發(fā)病機制一直是重癥醫(yī)學領域的研究重點，目前已有大量研究表明免疫調節(jié)紊亂或免疫麻痹是MODS 發(fā)生發(fā)展的關鍵。機體發(fā)生強烈的全身炎癥反應的同時，代償性的抗炎反應也在發(fā)生，促炎與抗炎反應處于動態(tài)平衡之中，兩者失衡時導致MODS 的發(fā)生[7]。MODS早期表現(xiàn)為過度炎癥反應，伴隨大量炎癥介質的釋放，導致器官功能的損傷，出現(xiàn)休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷等表現(xiàn)，后期反而因為大量抗炎介質的過度釋放，導致機體免疫抑制，引起繼發(fā)感染或感染難以控制[8-9]。機體免疫應答抑制主要表現(xiàn)為免疫細胞數(shù)量的減少及功能低下，包括巨噬細胞失活、抗原遞呈能力下降、淋巴細胞增殖活性下降等，抑制性細胞因子的釋放也是誘發(fā)免疫抑制的重要原因[10]。免疫抑制特性之一是T淋巴細胞的耗竭，T淋巴細胞在所有免疫細胞中產生細胞因子種類最多，是體內參與免疫應答的主要免疫細胞，主要分為CD4+輔助性T淋巴細胞、CD8+細胞毒性T淋巴細胞兩種細胞亞群，CD4+T 細胞主要發(fā)揮輔助或誘導免疫反應的作用，而CD8+T 細胞則是起抑制免疫應答的作用。正常情況下，CD4+T 細胞及CD8+T 細胞數(shù)量處于動態(tài)平衡及相互調節(jié)的狀態(tài)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非MODS患者的對照組比較，MODS患者的T淋巴細胞數(shù)、CD4+T細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)均顯著降低，與文獻報道[12]相一致，說明MODS患者確實存在免疫抑制。而CD4+/CD8+比值雖然相較于非MODS 組有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CD8+T 細胞計數(shù)水平同樣呈下降趨勢，與有關研究結果不一致[13-14]，這可能與所選取的研究對象存在差異有關。機體發(fā)生全身炎癥反應時使特異性免疫功能降低，同時淋巴細胞水平也均會降低[15]，本研究中可能存在CD8+T 細胞比CD4+T細胞減少更明顯的情況，故導致CD4+/CD8+比值無顯著性差異。

mHLA-DR 是人類HLA 復合體編碼的二類抗原，與抗原提呈細胞質T淋巴細胞免疫構成密切相關，是機體免疫功能狀態(tài)的指標。當嚴重創(chuàng)傷或感染等情況下，大量炎癥介質的釋放使mHLA-DR表達減少，正常免疫應答受到抑制，造成細胞的損傷，導致MODS 的發(fā)生發(fā)展[16]。mHLA-DR 表達與機體免疫功能呈直接負相關性[17]，低表達率提示免疫抑制。本研究結果顯示，虛實證MODS 患者mHLA-DR 水平均明顯低于非MODS 患者，這也再次說明MODS患者存在免疫抑制狀態(tài)。

3. 2 MODS虛實證患者中免疫指標的異常情況MODS在中醫(yī)方面并沒有一致的病名，根據(jù)其臨床癥狀及相關病理生理表現(xiàn)，提出其與“臟衰”“厥脫”“喘促”“虛勞”等中醫(yī)病名相對應。中醫(yī)個體化治療強調整體觀念及辨證論治，《黃帝內經(jīng)》中八綱辨證為其基本辨證思想，當中的虛實辨證是辨別邪正盛衰的兩個綱領?！端貑枴分^：“邪氣盛則實，精氣奪則虛。”虛實的發(fā)生與外感和內傷有關，邪氣過盛及正氣衰弱決定病情的進展。古人曰：“邪之所湊，其氣必虛”“虛邪，謂乘人之虛而入而為病者”，可見正氣虧虛在疾病發(fā)展中起著決定性作用。MODS患者不同階段所表現(xiàn)的不同的免疫抑制程度，決定MODS患者的預后。早期表現(xiàn)為過度全身炎癥反應，中醫(yī)認為早期溫熱邪毒侵犯機體，耗傷正氣，久病致虛，正氣不足以抵抗外邪，表現(xiàn)出虛證較實證病情更為嚴重。大量研究也提出，中后期可通過扶正類藥物如參麥注射液、參附注射液等，調動自身抗病能力以抵抗外邪，截斷和扭轉免疫抑制狀態(tài)，改善預后[18]。本研究通過用八綱中的虛實辨證方法，從宏觀角度探討MODS患者免疫指標變化在虛實證中的表現(xiàn)情況。結果發(fā)現(xiàn)，mHLA-DR在各組間兩兩比較有明顯差異，其特點為虛證組＜實證組＜非MODS組，說明MODS虛證患者相較于實證患者，免疫抑制表現(xiàn)更明顯，預后更差，表明mHLA-DR的異?？勺鳛樘搶嵶C型變化的參考指標，其表達率越低，虛證的可能性越大。

綜上所述，MODS患者免疫功能監(jiān)測對于虛實證型的判定具有一定的作用，可為MODS的中醫(yī)辨證提供客觀化指標；本研究結果提示，通過觀察mHLA-DR水平的變化或許可以及時了解疾病的虛實轉化，從而為及早調整中醫(yī)治療方案提供客觀參考依據(jù)。