2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者不良治療結(jié)局狀況及其影響因素分析

李智煒 賴鏗 李鐵鋼 梁子超 杜雨華 張晉昕

【Fundprogram】 National Science and Technique Major Project of China (2018ZX10715004)

我國耐藥結(jié)核病負擔(dān)排名全球第二[1]。耐藥結(jié)核病具有治療時間長、患者醫(yī)療負擔(dān)重[1-3]、預(yù)后差、失訪率高[4]等特點，識別其不良治療結(jié)局影響因素，有助于減少不良治療結(jié)局的發(fā)生及其引起的潛在傳播風(fēng)險。既往研究認為，合并HIV感染[5]、是否接受高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)[6]、既往有結(jié)核病治療史[7]均與不良治療結(jié)局的發(fā)生相關(guān)；但也有研究認為，既往接受過耐多藥治療可降低33%的死亡優(yōu)勢比[8]。另外，國內(nèi)學(xué)者對耐藥結(jié)核病不良治療結(jié)局影響因素的研究還相對較少，借鑒價值不足。而國外此類研究多采用logistic回歸模型在單個時間點上對疾病結(jié)局及其與其他因素的關(guān)系進行分析，未能考慮結(jié)局發(fā)生的不同時點，可能存在方法學(xué)上的不足。因此，筆者以2016—2020年間在廣州市登記治療的耐藥結(jié)核病患者作為研究對象，采用生存分析的方法探索其出現(xiàn)不良治療結(jié)局的情況及其影響因素，以完善耐藥結(jié)核病患者的治療與管理。

對象和方法

一、 研究對象

采用回顧性隊列研究的方法，在排除了拒絕接受治療和錯誤地將治療結(jié)局出現(xiàn)時間記錄為早于確診時間的患者的基礎(chǔ)上，從《中國結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中導(dǎo)出2016年1月1日至2020年12月31日在廣州市胸科醫(yī)院登記治療的677例耐藥結(jié)核病患者病案數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、戶籍、職業(yè)、住址、管理單位、流動性(市內(nèi)流動、市間流動和省間流動)、耐藥情況(單耐藥/多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥)等；同時從患者診療病歷、影像及檢驗等系統(tǒng)中查詢患者煙酒等不良嗜好發(fā)生情況、空洞情況(無、有空洞但不在上肺野和有空洞且在上肺野)、合并癥(高血壓、糖尿病、病毒性肝炎等)等信息，并由本院資深專家參與個體賦值，確保數(shù)據(jù)的準確性。本研究中，多耐藥的比例較低(2.36%，16/677)，不適合單獨作為一組分析，結(jié)合臨床意義，將其與單耐藥組合并為一組。

二、研究方法

1.診斷標準：耐藥結(jié)核病的診斷和治療結(jié)局的評價參照《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[9]和《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[10]等，治療轉(zhuǎn)歸可以分為治愈、完成治療、治療失敗、死亡、失訪和未評估。

2.相關(guān)定義：(1)不良治療結(jié)局：為除刪失外的所有不利結(jié)局，包括失訪、死亡、治療失敗和因不良反應(yīng)中止治療等[1]。其中，刪失是生存分析中的一個概念，表示在研究期間因為其他原因?qū)е碌臒o法觀察到感興趣的結(jié)局事件的患者或在研究結(jié)束時還沒有出現(xiàn)結(jié)局事件的患者，在本研究中包括治療成功(即治愈和完成治療)和在治(即未結(jié)案狀態(tài))的患者；(2)隨訪時間：為患者確診時間至因上述不利結(jié)局而停止治療時的間隔?；颊咭坏┐_診為耐藥結(jié)核病，則納入隊列，定義為起點事件，當(dāng)?shù)谝淮纬霈F(xiàn)不良治療結(jié)局或者刪失時即為隨訪結(jié)束，定義為終點事件。故每例患者觀察的起始時間和刪失時間均不相同。本研究不考慮復(fù)發(fā)的情況，若治愈后再復(fù)發(fā)則重新納入隊列進行觀察。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

由于初始數(shù)據(jù)集中一些變量(糖尿病、高血壓等)存在缺失值，研究首先在原始數(shù)據(jù)集中選取有完整數(shù)據(jù)的患者進行觀測，即采用生存分析Cox比例風(fēng)險回歸模型進行完整數(shù)據(jù)的單因素分析，再以是否發(fā)生不良治療結(jié)局為因變量，將單因素分析中符合條件的因素納入到多因素分析中，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時采用多重填補的方法隨機填補缺失值，產(chǎn)生500個填補數(shù)據(jù)集，再使用分析完整數(shù)據(jù)確定的多因素模型分析并匯總填補數(shù)據(jù)集結(jié)果，作為研究結(jié)果的敏感性分析。其中，Cox模型的一般形式為：h(t)=h0(t)exp(β0+β1X1+β2X2+…+βpXp)，式中h(t)表示t時刻暴露于危險因素和協(xié)同因素狀態(tài)(X1,X2，…，Xp)的風(fēng)險函數(shù)，β1,β2，…，βp為回歸系數(shù)。若β>0，則風(fēng)險比(HR)>1，該因素是結(jié)局的危險因素；若β<0，則HR<1，該因素是結(jié)局的保護因素；若β=0，則HR=1，該因素是結(jié)局的無關(guān)因素。

結(jié) 果

一、不良治療結(jié)局發(fā)生情況

677例研究對象中，將193例治療成功和280例在治患者作為不良治療結(jié)局未發(fā)生組(473例，69.9%)；將204例(30.1%)出現(xiàn)了不良治療結(jié)局的患者作為發(fā)生組，包括13例(6.4%)因發(fā)生不良反應(yīng)停止治療、9例(4.4%)失敗、32例(15.7%)死亡、150例(73.5%)失訪。與未發(fā)生不良治療結(jié)局的患者相比，除性別、職業(yè)分類、是否復(fù)治外，兩組患者其他各特征分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。具體見表1。

表1 2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者不同特征在兩組患者中的分布情況

二、生存分析

耐藥結(jié)核病累積生存率分析顯示，耐藥結(jié)核病的累積生存率隨著治療時間的增加而逐漸降低，患者發(fā)生不良治療結(jié)局的中位生存時間為729 d(圖1)。

注 虛線是參考線，與曲線相交之處是累積生存率為50.0%時的中位生存時間，為729 d

續(xù)表1

三、出現(xiàn)不良治療結(jié)局的Cox單因素分析

首先以是否發(fā)生不良治療結(jié)局為結(jié)局變量，對原始數(shù)據(jù)集中有完整數(shù)據(jù)患者的特征因素采用生存分析Cox比例風(fēng)險回歸模型進行單因素分析(表2)。再以α=0.05作為檢驗水準，將單因素分析中符合條件的性別、年齡、戶籍、是否合并糖尿病、耐藥分類、流動性納入Cox多因素分析模型。多因素分析結(jié)果顯示，廣州市外戶籍、合并糖尿病、省間流動和年齡增長是發(fā)生不良治療結(jié)局的危險因素，僅耐多藥是保護因素，而性別因素與之無相關(guān)性(表3)。對原始數(shù)據(jù)進行多重填補后進行敏感性驗證分析，最終匯總結(jié)果見表4。其分析結(jié)果與完整數(shù)據(jù)分析的結(jié)果一致。

表2 2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者發(fā)生不良治療結(jié)局的Cox單因素分析(基于完整數(shù)據(jù)集)

表3 2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者發(fā)生不良治療結(jié)局的Cox多因素分析(基于完整數(shù)據(jù)集)

表4 2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者發(fā)生不良治療結(jié)局的Cox多因素分析(基于多重填補數(shù)據(jù)集)

討 論

對耐藥結(jié)核病患者的有效治療是控制傳染源的有效手段。既往研究多采用logistic回歸分析耐藥結(jié)核病不良治療結(jié)局發(fā)生的影響因素，但忽略了對治療時間或隨訪時間的考慮，以及那些延緩某種結(jié)局發(fā)生速度的因素。也就是說，以某因素進行分組時，盡管結(jié)局的發(fā)生率相同，但不同患者到達該結(jié)局的隨訪時間差異很大，很可能對結(jié)局造成影響。以Cox回歸模型為代表的生存分析既考慮了不良治療結(jié)局是否發(fā)生，也考慮了結(jié)局出現(xiàn)的時間，克服了傳統(tǒng)的logistic回歸分析在此方面的不足，更為全面地反映了治療管理的動態(tài)效果。

本研究的不良治療結(jié)局比例(30.1%)高于劉俊萍等[11]對11個中國耐多藥結(jié)核病報道的不良治療結(jié)局的Meta分析(25%)，表明廣州市耐藥結(jié)核病患者的總體不良治療結(jié)局發(fā)生率較高，需引起重視，加強治療管理。而在出現(xiàn)不良治療結(jié)局的204例患者中，失訪者為150例(73.5%)、死亡者為32例(15.7%)，提示對于廣州市的耐藥結(jié)核病患者來說，失訪是出現(xiàn)不良治療結(jié)局最主要的問題(22.2%，150/677)，與一項薈萃分析(總納入患者數(shù)超過9000例)顯示的耐藥結(jié)核病患者總體失訪率(23%)一致[12]，這可能與較大年齡、合并其他慢性病、醫(yī)療費用高和人口流動等因素有關(guān)，也提示降低失訪率從而達到降低不良治療結(jié)局發(fā)生率是首要的防控措施。另一方面，本研究中死亡患者占比為4.7%(32/677)，顯著低于馬來西亞(15.3%)[13]的研究報道，表明我國廣州市的整體救治水平較高，防控措施有效。另外，本研究的生存曲線下降較為緩慢，中位生存時間接近730 d，累積生存率基本高于50.0%，反映了廣州市整體不良治療結(jié)局的發(fā)生速度較慢，說明目前的防控措施在一定程度上能延緩不良治療結(jié)局的發(fā)生。

本研究以耐藥結(jié)核病患者的不良治療結(jié)局作為研究的陽性事件，采用Cox模型探索與不良治療結(jié)局相關(guān)的影響因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡增長、廣東省外戶籍、省間流動、合并糖尿病均是不良結(jié)局發(fā)生的危險因素，而耐多藥是不良結(jié)局發(fā)生的保護因素。雖然本研究中多個變量存在缺失，但單個變量缺失率最高不超過10%，在采用多重填補的方法進行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，多重填補匯總發(fā)現(xiàn)的影響因素與僅采用完整數(shù)據(jù)分析時發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致，表明研究發(fā)現(xiàn)的影響因素是穩(wěn)定的。

首先，年齡較大患者的機體免疫能力相對較差，且相對年輕群體治療依從性也較低，更容易出現(xiàn)不良治療結(jié)局[14-16]。其次，糖尿病是耐藥結(jié)核病患者發(fā)生不良結(jié)局的危險因素已被諸多文獻證實[17-19]，可能與此類患者自身代謝情況異常，體內(nèi)藥物濃度更低，不能達到有效治療水平，導(dǎo)致療效更差[20]有關(guān)；加之如果糖尿病未能得到較好控制，極易出現(xiàn)各類并發(fā)癥，進一步降低患者身體狀況和生活質(zhì)量，導(dǎo)致失訪患者較多。再次，廣州市外及省間流動也是患者發(fā)生不良治療結(jié)局的危險因素，也是導(dǎo)致患者失訪的重要因素。這與既往研究認為耐藥結(jié)核病患者的戶籍和流動性與患者延遲診斷和治療及較差的治療依從性密切相關(guān)[21]的結(jié)論一致。這可能是因為廣州市于2014年7月建立了本區(qū)域的耐多藥結(jié)核病防控經(jīng)費管理辦法，相對于其他戶籍患者，廣州市戶籍患者可以享受到更多的治療費用補貼[22]，這一舉措極大地降低了本地區(qū)耐藥結(jié)核病患者長期的較高的治療費用，提高了患者治療依從性。另外，有研究表明，在HIV感染者的治療過程中，靜默轉(zhuǎn)移是失訪的重要因素[23]。廣州市流動人口眾多，2020年的流動人口數(shù)量達到了全市總?cè)丝诘?7.2%(約880萬名)[24]，靜默轉(zhuǎn)移致失訪患者增加難以避免。

最后，耐多藥是患者發(fā)生不良治療結(jié)局的保護因素。既往研究表明，結(jié)核病患者會在自覺癥狀減輕或自我感覺良好時自行停止治療[25-27]，這提示我們，患者在疾病嚴重時可能會更好地遵照醫(yī)囑、配合治療，從而減少不良治療結(jié)局的發(fā)生。耐多藥患者相對于單耐藥患者病情更為嚴重，盡管Molie等[28]的研究表明，65.9%的耐多藥患者在強化期治療結(jié)束時有著較好的治療結(jié)局，但相對于單耐藥患者，可能癥狀緩解的程度相對較慢，依然因存在一些明顯的癥狀促使其加強隨訪治療，依從性更好，使得后續(xù)期間不易出現(xiàn)不良治療結(jié)局；而單耐藥患者病情相對較輕，容易自我認知不足，依從性較差，后續(xù)出現(xiàn)不良治療結(jié)局的可能性更高。

本研究也存在一定的局限性：首先，由于合并HIV感染者由專門的傳染病?？漆t(yī)院收治，故本研究患者均為HIV陰性者，可能會降低不良治療結(jié)局的發(fā)生率[29-31]，后續(xù)將加以分析。其次，未能對患者依從性進行度量，有待后續(xù)加以研究。

綜上，廣州市耐藥結(jié)核病患者的不良治療結(jié)局發(fā)生率較高，衛(wèi)生相關(guān)部門應(yīng)加強對耐藥結(jié)核病患者的治療和長期管理，特別是其中因戶籍所限不能享受本市區(qū)域醫(yī)療統(tǒng)籌優(yōu)惠待遇、無經(jīng)費保障的外省流動者，以及合并糖尿病和年齡更大者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻李智煒：研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析及初稿撰寫；賴鏗：采集和整理數(shù)據(jù)，知識性指導(dǎo)；李鐵鋼和杜雨華：課題溝通和監(jiān)督，行政支持；梁子超：采集和整理收集數(shù)據(jù)；張晉昕：主導(dǎo)整個課題設(shè)計及論文初稿修改，獲取研究經(jīng)費