大劑量甲氨蝶呤治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生排泄延遲的危險因素分析

紀碩　李小娜　周珊珊　王麟奇　趙朋飛　劉坤

【摘要】? 目的? 分析影響大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）化療患者發(fā)生排泄延遲的可能危險因素，為臨床合理使用甲氨蝶呤提供參考依據(jù)。方法? 以2013年7月至2022年7月醫(yī)院血液科收治的55例大劑量甲氨蝶呤化療的患者為研究對象，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果將患者分為排泄延遲組（33例）和非排泄延遲組（22例），采用單因素篩選，多因素Logistic回歸模型分析影響大劑量甲氨蝶呤排泄延遲的危險因素。結(jié)果? 行大劑量甲氨蝶呤化療患者共55例，發(fā)生排泄延遲的33例，排泄延遲發(fā)生率為60%。單因素分析結(jié)果顯示性別、是否發(fā)熱、是否嘔吐、飲食量、疾病危險度、體質(zhì)系數(shù)和疾病類型不是大劑量甲氨蝶呤排泄延遲的危險因素（P>0.05），年齡、合并使用抗菌藥物、甲氨蝶呤劑量以及體表面積劑量是大劑量甲氨蝶呤排泄延遲的危險因素（P<0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，合并抗菌藥物是甲氨蝶呤發(fā)生排泄延遲的影響因素（P<0.05），合并抗菌藥物的患者發(fā)生排泄延遲的危險性是不合并抗菌藥物患者的9.899倍。結(jié)論? 合并使用青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類抗菌藥物是大劑量甲氨蝶呤排泄延遲的危險因素，應警惕危險因素以降低大劑量甲氨蝶呤排泄延遲風險。

【關(guān)鍵詞】? 甲氨蝶呤;排泄延遲;血藥濃度;白血病

中圖分類號? R473.6? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2022）23--03

Analysis of risk factors for delayed excretion in the treatment of hematological malignancies with high-dose methotrexate? Ji Shuo，Li Xiaona，Zhou Shanshan，Wang Linqi，Zhao Pengfei，Liu Kun. School of Pharmacy， North China University of Science and Technology， Tangshan 063210， China

【Abstract】? Objective? To analyze the possible risk factors of delayed excretion in patients with high-dose methotrexate （HD-MTX） chemotherapy ， and to provide evidence for the rational use of methotrexate in clinic. Methods? Fifty-five patients with HD-MTX chemotherapy who were admitted to the Department of Hematology of hospital from July 2013 to July 2022 were taken as the research object. According to the monitoring results of blood concentration， the patients were assigned to the excretion delay group （33 cases）and non-excretion delay group（22 cases）. Univariate screening and multivariate Logistic regression model were used to analyze the risk factors for delayed excretion of high-dose methotrexate. Results? A total of 55 patients underwent high-dose methotrexate chemotherapy，33 cases occurred delayed excretion ， with the delayed excretion rate of 60%. The results of univariate analysis showed that gender， fever， vomiting， diet， disease risk， and physique coefficient and disease type not affected the delayed excretion of HD-MTX（P>0.05）， and age， combined use of antibiotics，body surface area dose and methotrexate dose affected the delayed excretion of HD-MTX（P<0.05）. The results of multivariate analysis showed that the combined antibacterial drugs were the influencing factors of the delayed excretion of methotrexate （P<0.05）. The risk of delayed excretion in patients with antibiotics was 9.899 times higher than that in patients without antibiotics. Conclusion? Concomitant use of penicillin， cephalosporin and fluoroquinolone antibiotics is a risk factor of delayed excretion of HD-MTX， and caution should be exercised.Risk factors should be alerted to reduce the risk of delayed excretion of high-dose methotrexate.

【Key words】? ?Methotrexate; Excretion delay ; Blood concentration; Leukemia

甲氨蝶呤為抗葉酸藥物，作為第一個靶向抗癌藥物被開發(fā)[1]，通過與二氫葉酸還原酶競爭性可逆性結(jié)合，阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)換為四氫葉酸，推遲和阻礙脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[2]。甲氨蝶呤通過主動轉(zhuǎn)運滲入細胞，但是由于腫瘤細胞血液運輸較差，甲氨蝶呤只能通過被動擴散途徑進入腫瘤細胞，因此只有應用大劑量的甲氨蝶呤才能使腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度達到有效值[3]。大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合亞葉酸鈣解救治療方案（HD-MTX-CF）已廣泛應用于臨床[4]并具有獨特優(yōu)勢，可以透過人體血腦屏障和血睪屏障，在髓外浸潤和全身強化治療中起到重要作用[5];并且大劑量甲氨蝶呤可以抵抗由于二氫葉酸還原酶數(shù)量增多或親和力降低產(chǎn)生的甲氨蝶呤耐藥性[6]。HD-MTX治療中甲氨蝶呤劑量通常比常規(guī)劑量大10倍以上，在達到較好治療效果的同時，部分患者極易出現(xiàn)排泄延遲的現(xiàn)象，一旦發(fā)生排泄延遲，極易出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損害、白細胞減少等不良反應[7]，不僅會增加患者的軀體痛苦，還會影響其治療效果[8]。通過對患者體內(nèi)甲氨蝶呤血藥濃度進行監(jiān)測，可以判斷患者是否發(fā)生排泄延遲，進而決定是否增加亞葉酸鈣的解救次數(shù)和解救劑量，以及是否繼續(xù)水化堿化治療。但是，治療藥物監(jiān)測具有滯后性，故通過深入分析排泄延遲的危險因素，可以為臨床更有效地預測排泄延遲的發(fā)生，安全大劑量使用甲氨蝶呤并實現(xiàn)個體化給藥提供依據(jù)。本研究針對臨床血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，分析排泄延遲的危險因素。

1? 對象與方法

1.1? 調(diào)查對象

選取2013年7月至2022年7月在醫(yī)院血液科進行HD-MTX方案化療并行血藥濃度監(jiān)測的患者55例為研究對象，行HD-MTX化療，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果將患者分為排泄延遲組（33例）和非排泄延遲組（22例），其中急性淋巴細胞白血病42例，淋巴瘤13例，年齡13～67歲?；颊咧橥獗狙芯坎⒑炇鹬橥鈺?。

（1）納入標準：行大劑量甲氨蝶呤化療;相關(guān)基礎資料完整;無其他血液系統(tǒng)嚴重疾病;無藥物過敏反應者;患者及家屬簽署知情同意書。

（2）排除標準：病歷資料和基本信息不完整者;出現(xiàn)免疫缺陷綜合征者;出現(xiàn)嚴重不良反應未能完成甲氨蝶呤治療者;合并重度骨髓抑制者;合并嚴重肝腎功能損害者。

（3）排泄延遲定義：HD-MTX開始后48h（即HD-MTX化療結(jié)束后24h）甲氨蝶呤水平≥1μmol/L72h （即HD-MTX化療結(jié)束后48h）甲氨蝶呤水平≥0.1μmol/L，符合上述二者之一即為排泄延遲[9]。

1.2? 資料收集

內(nèi)容包括性別、年齡、是否發(fā)熱、是否嘔吐、飲食量、是否合并抗菌藥物、疾病危險度、體質(zhì)系數(shù)、甲氨蝶呤體表面積劑量、甲氨蝶呤劑量、甲氨蝶呤的血藥濃度、疾病類型。其中甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測，采用高效液相色譜法監(jiān)測甲氨蝶呤的血藥濃度。

1.3? 治療方法

所有患者均經(jīng)靜脈給藥，劑量為0.8～6.0g，均在24h內(nèi)輸注完畢，甲氨蝶呤輸注完畢后12h開始給予亞葉酸鈣解救，1次/6h，暫定給予5次，并根據(jù)MTX濃度調(diào)整解救次數(shù)及劑量，期間動態(tài)觀測患者是否出現(xiàn)黏膜損傷并監(jiān)測肝腎功能變化。

1.4? 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料檢驗變量是否服從正態(tài)分布，計量資料服從正態(tài)分布的采用“均數(shù)±標準差”表示，組間均數(shù)比較行t檢驗，不服從正態(tài)分布的采用“中位數(shù)（P25～P75）”表示，組間中位數(shù)比較行非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料組間率比較行卡方檢驗。多因素分析采用Logistic回歸模型。雙側(cè)概率檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1? 排泄延遲情況

行HD-MTX化療的55例患者發(fā)生排泄延遲的33例，排泄延遲發(fā)生率為60%。

2.2? 排泄延遲影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，排泄延遲組與非排泄延遲組患者在性別、是否發(fā)熱、是否嘔吐、飲食量、疾病危險度、體質(zhì)系數(shù)、疾病類型方面差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;在年齡、是否合并抗菌藥物、體表面積劑量以及甲氨蝶呤劑量方面差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3? 排泄延遲影響因素的多因素分析

以是否排泄延遲為因變量（是=1，否=0），以單因素分析具有統(tǒng)計學意義的因素（年齡、是否合并抗菌藥物、甲氨蝶呤劑量、體表面積劑量）及性別、發(fā)熱為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，合并抗菌藥物是甲氨蝶呤發(fā)生排泄延遲的影響因素（P<0.05），合并抗菌藥物的患者發(fā)生排泄延遲的危險性是不合并抗菌藥物患者的9.899倍。見表2。

3? 討論

國內(nèi)外文獻報道的HD-MTX排泄延遲的影響因素各不相同，Kentaro Narita等[10]研究認為性別、年齡是MTX排泄延遲的危險因素，Jahnke[11]和Crews[12]的研究均不支持年齡是MTX排泄延遲的影響因素。陸華等[13]的研究認為藥物劑量并非MTX排泄延遲的影響因素，錢卿等[14]的研究認為MTX的用藥劑量與甲氨蝶呤的排泄延遲相關(guān)。分析產(chǎn)生爭議的原因，首先不同研究者對MTX排泄延遲的定義不同，其次不同研究對象之間由于種族、地區(qū)等的差異而存在基因多態(tài)性的不同，再次，納入的患者數(shù)量也會對結(jié)果造成影響。

本研究資料顯示，行HD-MTX化療方案的55例患者中排泄延遲發(fā)生率為60%，排泄情況較差，單因素分析結(jié)果顯示排泄延遲組和非排泄延遲組在患者性別、是否發(fā)熱、是否嘔吐、飲食量、疾病危險度、體質(zhì)系數(shù)和疾病類型方面差異無統(tǒng)計學意義，在年齡、合并抗菌藥物、體表面積劑量以及甲氨蝶呤劑量方面差異有統(tǒng)計學意義;多因素分析結(jié)果顯示，兩組在合并抗菌藥物方面差異有統(tǒng)計學意義。由此可知合并使用青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物會影響甲氨蝶呤的排泄延遲。分析原因：有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATs）主要分布于腎臟，參與MTX向腎近端小管的轉(zhuǎn)運[15]，青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物通過抑制OATs來抑制MTX的腎排泄[16];氟喹諾酮類藥物可能通過損傷腎小球濾過功能使MTX排泄延遲[17]。

本研究中HD-MTX化療排泄延遲的發(fā)生率高于其他研究[18-19]，一方面可能與本研究納入的樣本量小有關(guān)，另一方面可能與質(zhì)子泵抑制劑的使用有關(guān)，本研究中合并使用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）排泄延遲的發(fā)生率高于未合并使用PPIs，但是差異無統(tǒng)計學意義。PPIs可能通過抑制乳腺癌抗性蛋白（BCRP）來抑制甲氨蝶呤的消除[20]，MTX與PPIs之間相互作用的臨床意義存在著爭議，有研究認為PPIs的存在與MTX排泄延遲無關(guān)[21]，一項關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑致大劑量甲氨蝶呤排泄延遲的Meta分析[22]指出，聯(lián)合PPIs的患者出現(xiàn)MTX排泄延遲的頻率高于未聯(lián)合使用PPIs的患者，且差異有統(tǒng)計學意義。

本研究納入的樣本量較少，可能導致研究結(jié)果存在偏倚，需要進一步開展前瞻性大樣本研究，探究PPIs對于MTX排泄延遲的影響。

綜上所述，行大劑量甲氨蝶呤化療的患者，對于合并使用青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類抗菌藥物的患者應提高警惕，發(fā)現(xiàn)排泄延遲時可通過調(diào)整亞葉酸鈣的解救劑量和濃度，加強水化堿化等處理來減少不良反應的發(fā)生。

4? 參考文獻

[1] Visentin M，Zhao R，Goldman I D.The antifolates[J].Hemato Oncol Clin North Am， 2012，26（3）： 629-648.

[2] 康敏，黃榕彬，劉文輝.亞葉酸鈣解救用于大劑量甲氨蝶呤療法的研究進展[J].中南藥學，2019，17（8）：1247-1250.

[3] Cohen IJ， Wolff JE. How long can folinic acid rescue be delayed after high-dose methotrexate without toxicity[J]. Pediatr Blood Cancer， 2014， 61（1）： 7-10.

[4] Tubiana-Mathieu N， Monjanel-Mouterde S， Lejeune C， et al. Pharmacokinetics of folinic acid and 5-methyltetrahydrofolic metabolite after repeated oral administration of calcium folinate following methotrexate treatment[J]. Eur J Cancer， 1994， 30（9）： 1281-1284.

[5] 吳斌，胡榮，李旸，等.成人大劑量甲氨蝶呤治療后排泄延遲因素的分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2015，25（10）：59-61.

[6] 大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識[J].中國腫瘤臨床，2019，46（15）：761-767.

[7] 王艷萍，盧愿，仲任，等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的不良反應及影響因素分析[J].山東醫(yī)藥，2015，55（39）：90-92.

[8] 洪杏，盛超.小兒急性淋巴細胞白血病大劑量甲氨蝶呤化療血藥濃度監(jiān)測與不良反應觀察[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2018，24（6）：152-153，156.

[9] Xu WQ，Tang YM，F(xiàn)ang CQ，et al.Study on elimination delay in high dose methotrexate therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Zhonghua Xueyexue Zazhi， 2005， 26（1）： 15-18.

[10] Narita K， Kobayashi H， Abe Y， et al. Evaluation of risk factors and survival effect of delayed excretion of high-dose methotrexate in patients with leukemia and lymphoma[J]. Blood， 2017， 130： 4132.

[11] Jahnke K， Korfel A， Martus P， et al. High-dose methotrexate toxicity in elderly patients with primary central nervous system lymphoma[J]. Ann Oncol， 2005， 16（3）： 445-449.

[12] Crews KR，Liu T，Rodriguez-Galindo C，et al.High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma[J].Cancer，2004，100（8）： 1724-1733.

[13] 陸華，鐘小斌，黃振光，等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病排泄延遲分析[J].中國藥房，2009，20（29）：2265-2267.

[14] 錢卿，胡楠，陳榮，等.大劑量甲氨蝶呤治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤后排泄延遲的影響因素及其與不良反應的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2020，20（1）：56-59.

[15] Türková A，Zdrazil B.Current advances in studying clinically relevant transporters of the solute carrier （SLC） family by connecting computational modeling and data science[J].Comput Struct Biotechnol J，2019（17）： 390-405.

[16] 劉爽，宋再偉，易湛苗，等.聯(lián)合用藥對大劑量甲氨蝶呤安全性影響的系統(tǒng)評價[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（14）：1522-1525.

[17] 趙嘉澍，趙志剛，王睿韜，等.大劑量甲氨蝶呤化療后延遲排泄的影響因素和發(fā)生機制的研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2021，29（17）：3104-3108 .

[18] 張晗.白血病患兒甲氨蝶呤治療后并發(fā)排泄延遲的影響因素[J].現(xiàn)代診斷與治療，2021，32（5）：730-731.

[19] 邊爽，李程輝，高暉.分析甲氨蝶呤治療小兒白血病發(fā)生排泄延遲的影響因素[J].當代醫(yī)學，2020，26（3）：175-176.

[20] Boerrigter E ， Crul M . A non-interventional retrospective cohort study of the interaction between methotrexate and proton pump inhibitors or aspirin-Science Direct[J]. Ann Pharm Fr， 2017， 75（5）：344-348.

[21] Chan A J， Rajakumar I.High-dose methotrexate in adult oncology patients： a case-control study assessing the risk association between drug interactions and methotrexate toxicity[J].J Oncol Pharm Pract，2014，20（2）： 93-99.

[22] 宋艷琴.質(zhì)子泵抑制劑致大劑量甲氨蝶呤排泄延遲的Meta分析[D].昆明：昆明醫(yī)科大學，2019.

[2022-08-07收稿]

作者單位：063210? 河北省唐山市，華北理工大學藥學院（紀碩、李小娜、周珊珊、王麟奇、趙朋飛）;華北理工大學附屬醫(yī)院藥學部（劉坤）

*通訊作者