二四萆薢湯治療急性痛風性關節(jié)炎的作用機制與臨床應用探討

王文炎　黃裳　王進軍

【摘 要】 根據古籍和現代文獻，通過歸納、分析急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)病機制，二四萆薢湯的主治功效及其中部分中藥的藥理作用，對二四萆薢湯治療急性痛風性關節(jié)炎的作用機制及臨床應用進行探討。認為二四萆薢湯治療急性痛風性關節(jié)炎的理論依據充分，不僅具有較好的療效，而且可能替代或減少抗炎、降尿酸、抗感染西藥的用量，有助于降低不良事件的發(fā)生率，彌補西藥治療急性痛風性關節(jié)炎禁忌證的真空，使更多患者獲益。二四萆薢湯應用于急性痛風性關節(jié)炎具有重要的臨床意義。

【關鍵詞】 急性痛風性關節(jié)炎；二四萆薢湯；四妙散；四土湯；病因病機；發(fā)病機制；主治功效；藥理作用

急性痛風性關節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）是一種由于體內嘌呤代謝異常，導致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）沉積于關節(jié)而引起的急性關節(jié)炎，嚴重者出現關節(jié)破壞、腎功能受 損等［1］。若HUA控制不佳，則AGA反復發(fā)作，且頻率逐漸增高。目前，西醫(yī)學主要單用或聯合應用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙堿和糖皮質激素等藥物抗炎止痛對癥治療［2-3］。但這些藥物不良反應較大，如NSAIDs可導致消化道出血或心肌梗死等不良事件，秋水仙堿可引起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應和肝功能損傷，糖皮質激素可引起高血壓病、糖尿病、骨質疏松，以及誘發(fā)感染等不良反應。臨床上，尤其面對老年或有較多基礎疾病的患者，往往束手無策。臨床實踐發(fā)現，二四萆薢湯治療AGA療效顯著，應用廣泛。筆者基于AGA的病因病機與發(fā)病機制，結合文獻分析二四萆薢湯的主治功效及部分中藥的藥理作用，探討其治療AGA的作用機制以及臨床應用。

1 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)學認為，AGA的病因包括內因和外因。內因責之體質稟賦與飲食不節(jié)，外因責之起居不慎。路志正［4］認為，本病與體質、環(huán)境、生活習慣等密切相關，多由六淫侵襲后而生。《素問·生氣通天論篇》曰：“高粱之變，足生大丁，受如持虛。”表明飲食不節(jié)是AGA的重要病因。張華東等［5］對此分析認為，“高粱”即“膏粱”，包括含有大量嘌呤的精細谷物和肥甘厚膩的肉制品，人體攝入過多易致體內嘌呤代謝紊亂而成HUA，并誘發(fā)AGA。

根據歷代醫(yī)家對AGA病機的認識與論述，AGA的病機可概括為濕（痰）、熱之毒蘊結，痹阻經脈，病性為標實。本病屬內外雜合而成病，食膏粱厚味，脾胃運化失司，濕（痰）濁內生，蘊而生熱，久者化為毒，風寒暑濕燥火等外邪襲之，遂引動內蘊之濕（痰）、熱、瘀邪阻滯經脈，凝于關節(jié)而發(fā)為關節(jié)紅、腫、熱、痛等癥。AGA以濕熱之毒為主，臨床特點表現為發(fā)病急，來勢兇猛，尿酸升高，紅細胞沉降率增快，關節(jié)紅腫熱痛，疼痛劇烈如虎咬［4］。李濟仁［6］認為，痛風之毒、熱、濕、痰、瘀、虛互為因果，臨床證型夾雜，急性發(fā)作期的證型有毒熱攻沖、熱痹經絡。劉元祿［7］認為，AGA多由外邪引發(fā)，濕、熱、毒邪滯于筋骨關節(jié)，其病機以濕、熱、毒邪三者相兼，臨證時據瘀毒、熱毒、濕毒之偏甚，以四妙散加減治之。

2 西醫(yī)發(fā)病機制

代謝和遺傳性因素是HUA的危險因素［8］。代謝性因素主要為飲食不節(jié)，攝入過多的乙醇、紅肉、海鮮和含糖飲料等，而這些物質在代謝過程中既可以直接升高血尿酸濃度，又可間接通過中間代謝產物（尿酸、乳酸）抑制腎臟尿酸鹽的排泄形成HUA。葡萄糖易化轉運蛋白9（SLC2A9）和ATP結合盒轉運子G2（ABCG2）基因變異是血清尿酸含量升高的兩個遺傳性因素［9］。遺傳基因存在男女性別差異，是男女痛風患病率不同的原因［10-11］。

研究顯示，HUA形成的原因包括物質代謝過程中尿酸生成過多或排泄減少，或兩者兼有，其中排泄減少是HUA的主要原因。葡萄糖在肝臟通過一系列的代謝轉化為次黃嘌呤，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶（XOD）的作用下生成尿酸。約70%的尿酸通過腎臟排泄，其余的通過腸道排泄［9，12］。作為痛風的主要危險因素，HUA通常會導致MSU晶體在關節(jié)中沉積，在感染、創(chuàng)傷、飲食等因素的作用下誘發(fā)AGA。

AGA的發(fā)病機制復雜，新近的研究認為，關節(jié)局部沉積的MSU激活固有免疫系統，啟動炎癥反應而發(fā)病。固有免疫識別受體可分為2種，一種是位于細胞膜上的Toll樣受體（TLR），另一種是位于細胞質中的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）［13］。NLRP3能夠與凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）形成NLRP3炎性小體信號轉導通路，通過識別MSU配體后調控炎癥反應。在AGA發(fā)病過程中，TLR/核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路和NLRP3炎癥小體信號通路共同參與調控炎癥反應。在內源性危險信號（如MSU）和外源性危險信號（病原體、創(chuàng)傷及飲食飲食）刺激下，常駐于關節(jié)巨噬細胞通過TLR/NF-κB信號通路合成前體白細胞介素-1β（IL-1β），同時激活并在NLRP3炎癥小體的切割下分泌成熟的IL-1β［9，13］。IL-1β通過活化中性粒細胞和肥大細胞放大炎癥反應，同時釋放一系列炎癥前細胞因子、趨化因子和炎癥介質如活性氧、前列腺素E2和溶酶體酶等［14］。

3 二四萆薢湯治療AGA

3.1 二四萆薢湯的主治功效 二四萆薢湯由四妙散與四土湯加萆薢、虎杖組成。藥物組成：蒼術10 g、黃柏10 g、薏苡仁30 g、土牛膝20 g、土茯苓30 g、土大黃10 g、土貝母10 g、萆薢15 g、虎杖20 g。臨證劑量可隨癥狀輕重增減。

四妙散見于《成方便讀》（清·張秉承著），由蒼術、黃柏、牛膝、薏苡仁4味藥組成，主治濕熱下注的痿證，現臨床上亦用于治療濕熱蘊結之痛風，取得較好療效。蒼術辛溫而燥，擅燥濕運脾、化濕濁，為中焦燥濕化濁、運脾；黃柏苦寒，長于清下焦?jié)駸?、解毒；薏苡仁甘、淡而涼，具有利水滲濕、除痹解毒之功，擅入陽明胃經，滲濕利筋絡；土牛膝甘、微苦微酸而寒，具有活血祛瘀、瀉火解毒、利尿通淋之功，能使?jié)?、熱、瘀毒隨小便而出；蒼術、薏苡仁相配，燥濕與滲濕相濟，運脾與健脾共用，濕濁自當得除；濕去熱孤，伍以黃柏清其熱，熱自當無依而去；土牛膝引藥直達邪之巢穴，使?jié)駸狃龆緩男”愣觥Ｋ乃幭嗪?，共奏祛濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫除痹的功效。

四土湯系國醫(yī)大師梅國強的自擬方，由土茯苓、土大黃（羊蹄根）、土牛膝、土貝母組成［15］。臨床上用此方治療濕、熱、瘀毒所致的各類病證，收效顯著［16-17］。土茯苓最擅利濕泄?jié)帷⒔舛?，為治療痛風之首選要藥。土茯苓為除濕濁、清熱毒、利關節(jié)之要藥?！侗静菥V目》載其：“治拘攣骨痛，惡瘡臃腫?！薄侗静菡x》曰：“土茯苓，利濕去熱，能入絡，搜剔濕熱之蘊毒……而此以滲利下導為務……深入百絡，關節(jié)疼痛?！蓖链簏S具有涼血止血、解毒殺蟲之效，擅祛熱毒、瘀毒，使熱毒、瘀毒隨大便而下。土牛膝具有活血祛瘀、瀉火解毒、利尿通淋之功效，擅祛濕毒、熱毒、瘀毒，使?jié)穸尽岫倦S小便而出。土貝母具有解毒、化痰消腫之效，擅祛痰濁之毒。土大黃、土牛膝相合，前后分消，開門祛邪，給濕（濁）、熱、瘀之邪毒以出路。四藥相合，共奏清熱解毒、利濕泄?jié)帷⒒鱿[止痛之功［18］。

目前，有一些文獻報道四妙散加味治療痛風，筆者認為，AGA的病機為濕、熱、毒三者兼有，四妙散解毒之力稍顯不足，配伍擅祛濕（濁）、熱、瘀之邪毒的四土湯，并加以擅祛濕濁的萆薢和擅利濕、解毒、祛瘀的虎杖，使得利濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫止痛之功更顯?？v觀全方，蒼術、薏苡仁、萆薢、土茯苓、土牛膝合用，苦溫燥濕與甘淡滲濕相合，運脾與健脾相濟，并加以土牛膝引濕濁從小便而出，則濕濁蘊毒得去得解；黃柏、土大黃、虎杖合用，苦寒清熱燥濕解毒與清熱利濕解毒相合，并加以土大黃引濕、熱、瘀之蘊毒從大便而出；土大黃、土牛膝共用，前后分消，開門祛邪，給濕（濁）、熱、瘀之蘊毒以出路。故二四萆薢湯共奏利濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫止痛之功。

3.2 二四萆薢湯中部分單味中藥的藥理作用 現代藥理研究顯示，二四萆薢湯中多種中藥成分具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒的作用。

3.2.1 抗炎止痛 二四萆薢湯中的牛膝、土茯苓、萆薢、土大黃、虎杖等中藥活性成分從多層面、多環(huán)節(jié)、多靶點緩解AGA炎癥反應，發(fā)揮抗炎止痛作用。研究發(fā)現，牛膝、土茯苓總黃酮可能通過抑制NLRP3炎癥小體（NLRP3、ASC、Caspase-1）裝配，降低其蛋白和mRNA表達［19］，抑制炎性細胞因子（IL-1β、IL-6、IL-18）表達［20］；萆薢能下調單核細胞趨化蛋白-1、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1的基因表達［21］；土大黃能夠抑制促炎因子的生成和環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達，增加抑炎因子的水平［22］；虎杖苷中的白藜蘆醇通過激活沉默信息調節(jié)因子（SIRT1）促進巨噬細胞向M2極化［23］，降低NF-κB、炎癥因子、炎癥介質的蛋白表達［24］。

3.2.2 降尿酸 土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、黃柏等藥物可以從抑制尿酸合成和促進尿酸排泄兩個方面發(fā)揮降尿酸的作用。土茯苓和虎杖均可抑制XOD活性，減少尿酸生成和促進尿酸排泄，具有雙重降尿酸作用［20-21，24-26］。牛膝總皂苷抑制尿酸的重吸收而降低血清尿酸［27］。

3.2.3 抗菌抗病毒 土大黃有體外抑菌和殺菌作用及抗病毒作用［22］，土茯苓配方顆粒具有較好的抗菌作用［28］，黃柏水煎液或醇浸劑對多種細菌具有抑制作用［29］，土貝母具有一定的抗病毒作用［30］。

另外，土大黃苷可有效抑制血小板凝集，具有與阿司匹林相當的療效［31］。土茯苓注射液可抑制下腔靜脈血栓及體外血栓形成［28］。

3.3 二四萆薢湯治療AGA的作用機制 二四萆薢湯的主治功效與AGA的病機相契合，該方苦溫燥濕與甘淡滲濕相合，運脾與健脾相濟，并加以土牛膝引濕濁從小便而出，則濕濁蘊毒得去得解；苦寒清熱燥濕解毒與清熱利濕解毒相合，全方共奏利濕泄?jié)帷⑶鍩峤舛?、消腫止痛之功，治療AGA可獲得較好的臨床療效。

現代藥理研究證實，二四萆薢湯中的部分中藥或活性成分具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒等藥理作用，正契合AGA的病因病理。首先，土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、土大黃等中藥活性成分從多層面、多環(huán)節(jié)、多靶點發(fā)揮抗炎止痛的作用。其次，土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、土大黃、黃柏等藥物可以從抑制尿酸合成和（或）促進尿酸排泄兩個方面發(fā)揮降尿酸作用。最后，土大黃、土茯苓、黃柏、土貝母等中藥具有抗菌抗病毒的作用。另外，土大黃、土茯苓還具有抗血栓形成的作用。

4 二四萆薢湯治療AGA的臨床應用

二四萆薢湯具有治療AGA的理論依據，還有類似抗炎藥（NSAIDs和糖皮質激素）、降尿酸藥物、抗生素的藥理作用，可能替代或減少抗炎鎮(zhèn)痛、降尿酸或抗生素藥物的用量，降低不良事件的發(fā)生率，彌補西藥禁忌證的應用空間，使更多痛風患者獲益。

二四萆薢湯的主治功效及其部分單味中藥的藥理作用分別與AGA的病機和病理相契合。方與證、藥理與病理相一致，故二四萆薢湯治療AGA可獲得較好的療效。

研究顯示，四妙散可以通過調節(jié)NLRP3/IL-1β信號通路緩解AGA臨床癥狀［32］。加味四妙方可緩解HUA合并GA關節(jié)腫脹，降低血清SUA水平，其作用機制可能與調控NLRP3炎性小體及下游炎癥因子IL-1β和TNF-α的分泌有關［33］。申玲玲等［34］采用數據挖掘技術，全面搜集、整理中醫(yī)藥治療AGA的處方后發(fā)現，使用頻率最高的中藥是薏苡仁、黃柏、蒼術、土茯苓，高頻藥物組合為“黃柏-蒼術”“蒼術-薏苡仁”“黃柏-薏苡仁”。

目前，治療AGA主要單用或聯合NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質激素止痛，小劑量降尿酸藥物，伴有感染者使用抗生素。在臨床上，由于這些藥物的不良反應和禁忌證，留下了許多治療空白，如老年或有較多基礎疾病的患者，使用這些藥物往往面臨著很大風險，而醫(yī)生對此束手無策。臨床實踐及初步研究發(fā)現，二四萆薢湯或其中單味中藥具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒等作用，可以發(fā)揮類似抗炎、降尿酸或抗感染藥物的藥理作用，且無不良反應。故二四萆薢湯治療AGA，可能替代或減少抗炎、降尿酸及抗生素的用量，有助于減少不良事件發(fā)生，彌補西藥禁忌證的空白，使更多患者獲益。因此，二四萆薢湯用于治療AGA具有重要的臨床意義。

5 小結與展望

根據AGA的臨床表現，脈證合參，其病機可概括為濕熱蘊毒。AGA病理表現為遺傳傾向與代謝因素導致嘌呤代謝異常，出現HUA和（或）MSU沉積，在感染、創(chuàng)傷、飲食因素的刺激下誘發(fā)固有免疫反應，啟動炎癥反應。二四萆薢湯的主治功效及其部分中藥的藥理作用分別與AGA的病機和病理相契合。方與證、藥理與病理相一致，故二四萆薢湯治療AGA可獲得較好療效。同時，二四萆薢湯還可以發(fā)揮類似抗炎、降尿酸及抗生素等藥物的藥理作用。

本文初步探討了二四萆薢湯治療AGA的作用機制及其臨床應用，這對中醫(yī)藥治療AGA具有重要的臨床意義。但同時本文也有一些不足：①二四萆薢湯的藥物成分并不清楚，藥理作用亦不明確。本文所談到的藥理作用只是二四萆薢湯中部分單味中藥的藥理作用，而多種具有類似藥理作用的中藥一起煎煮后，它們的藥理作用不明確；②目前尚缺乏二四萆薢湯治療AGA的循證證據和科學依據。因此，今后有必要進一步開展二四萆薢湯治療AGA的相關研究，為其臨床應用提供依據。

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