氨甲環(huán)酸的不同應(yīng)用方式在膝關(guān)節(jié)單髁置換術(shù)中失血量的比較

黃景星，張民，龐俊耀，閆裕冰

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，山西 太原 030001)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)通過對骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)的承重表面進行置換，可以有效減輕膝關(guān)節(jié)的疼痛。然而作為一種創(chuàng)傷較大的手術(shù)，TKA術(shù)中及術(shù)后失血量較多，輸血率較高[1]。近年來對于前內(nèi)側(cè)骨關(guān)節(jié)炎的患者來說，單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)(unicompartmental knee arthroplasty，UKA)是一種較優(yōu)的選擇，由于其保留了十字韌帶、對側(cè)間室以及髕骨關(guān)節(jié)的完整性，使之具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)中術(shù)后失血較少、術(shù)后并發(fā)癥少以及術(shù)后康復(fù)快等優(yōu)點[2-3]，所以很多學(xué)者都主張UKA術(shù)中不需要輸血。

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)作為賴氨酸類似物，能夠可逆地與纖溶酶原結(jié)合，防止其活化為纖溶酶并降解纖維蛋白凝塊復(fù)合物。由于這個原因，TXA通常被稱為抗纖維蛋白溶解劑，或凝塊穩(wěn)定劑，可有效減少術(shù)中及術(shù)后失血量[4]。關(guān)于TXA應(yīng)用于TKA術(shù)中以減少失血量的研究較多，研究結(jié)果已基本達成共識[5-8]，而近年來對于TXA應(yīng)用于UKA的研究也在增加，大部分研究表明TXA可有效減少UKA術(shù)中及術(shù)后的失血量，但目前少有學(xué)者去研究TXA的不同應(yīng)用方式對于UKA失血量的影響[9-12]。

因此，本研究擬采用隨機對照研究的方式探究不同TXA應(yīng)用方式對UKA患者圍手術(shù)期失血量和安全性的潛在影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2020年3月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科行UKA治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者知情同意；(2)所有患者經(jīng)同一經(jīng)驗豐富的醫(yī)生行相應(yīng)治療；(3)有完整的術(shù)前相關(guān)檢查，且相應(yīng)化驗指標(biāo)正常，檢查正常(雙下肢血管彩超、頭顱CT無異常)；(4)有完整的術(shù)后抽血化驗檢查；(5)患者符合UKA的典型適應(yīng)證[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及炎性關(guān)節(jié)病的患者；(2)有心梗、腦梗、血栓形成高危因素以及有血栓性疾病病史的患者；(3)凝血功能障礙以及曾在術(shù)前短期使用過抗凝藥物的患者；(4)膝關(guān)節(jié)周圍既往手術(shù)史的患者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)選出符合情況的患者。將這些患者按所接受TXA的治療方式分為三組，即關(guān)節(jié)腔注射(articular injection，AI)組，靜脈滴注(intravenous injection，II)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射組(AI+II組，即聯(lián)合組)，未曾應(yīng)用TXA的空白對照組，每組≥45例。三組患者分別按隨機數(shù)字表法排序為1-N號(N≥45)，各組分別取前40號患者作為本組研究對象。

三組患者在性別、年齡、身高、體重及身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前血紅蛋白濃度(hemoglobin，Hb)、紅細胞壓積(hematocrit，Hct)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、D-二聚體(D-Dimer，D-Di)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 三組的基線資料比較

1.2 手術(shù)方法 按照Ox-ford UKA操作指南進行標(biāo)準(zhǔn)化的操作，選用第3代Oxford UKA假體(Biomet，Bridgend，UK)。麻醉后取仰臥位，患肢大腿根部固定止血帶，將其固定于單髁腿架，屈髖30°，髖輕度外展，小腿自然下垂，膝關(guān)節(jié)活動度可達0°～110°。采用髕旁內(nèi)側(cè)入路，依次切開皮膚、皮下組織、關(guān)節(jié)囊。切除部分髕下脂肪墊。將脛骨前方顯露，安裝脛骨截骨導(dǎo)向器，進行水平截骨和垂直截骨。暴露股骨髁，進行股骨開髓并插入髓腔桿。安裝股骨鉆孔導(dǎo)向器進行鉆孔。然后安裝股骨截骨導(dǎo)向器，進行股骨后髁截骨。隨后進行股骨遠端的研磨。安裝股骨及脛骨假體試模，反復(fù)測量屈伸間隙，選擇合適的襯墊。脛骨開槽，進行股骨遠端防撞擊操作。安裝脛骨假體、股骨假體及墊片。沖洗關(guān)節(jié)腔，進行縫合，術(shù)畢[14]。

1.3 TXA給藥方法 (1)AI組：縫合關(guān)閉關(guān)節(jié)囊后，用50 mL的注射器從關(guān)節(jié)間隙給藥，總量為：TXA 2 g+生理鹽水10 mL(共30 mL)。(2)聯(lián)合組：松止血帶前5～10 min靜脈給予0.9%氯化鈉100 mL+1 g TXA；縫合關(guān)閉關(guān)節(jié)囊后，用50 mL的注射器從關(guān)節(jié)間隙給藥，總量為：TXA 2 g+生理鹽水10 mL(共30 mL)。(3)對照組：圍術(shù)期中未應(yīng)用TXA以及其它止血藥物。本研究沒有進行單純靜脈滴注TXA的分組，因為有相關(guān)文獻報道[15-17]，單純靜脈使用TXA會導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險的增高。

1.4 術(shù)后處理 術(shù)后第1天復(fù)查Hb、Hct、APTT、PT、D-Di等相關(guān)化驗檢查，評判是否有輸血指征(血色素低于70 g/L)，并記錄相應(yīng)數(shù)據(jù)。術(shù)后第1天常規(guī)用低分子肝素鈣抗凝(4 100 U，皮下注射，Qd)，總的抗凝時間為30 d，且術(shù)后第1天低分子肝素鈣的應(yīng)用在抽血化驗之后。術(shù)后第1天常規(guī)進行股四頭肌的收縮以及踝關(guān)節(jié)的屈伸功能鍛煉。術(shù)后2周拆線。

1.5 評價指標(biāo) 觀察人員只對數(shù)據(jù)進行分析，對患者圍術(shù)期的情況毫不知情。分別記錄三組患者的性別、年齡、身高、體重以及BMI；術(shù)前Hb濃度、術(shù)后Hb濃度、Hb下降程度、術(shù)前術(shù)后Hct與APTT、PT、D-Di。由于不放置引流管，術(shù)后失血量的評估借助Hb、Hct等數(shù)值來評估。而術(shù)后下肢靜脈血栓形成的風(fēng)險則通過APTT、PT、D-Di等來評估。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 三組患者的手術(shù)時間、切口長度、住院天數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2 臨床相關(guān)化驗指標(biāo) 聯(lián)合組和AI組的術(shù)后Hb水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組和AI組術(shù)后Hb水平均比對照組高(P<0.05)。聯(lián)合組和AI組的Hb下降值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組和AI組的Hb下降值均比對照組少(P<0.05)。聯(lián)合組和AI組的術(shù)后Hct差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且均高于對照組(P<0.05，見表2)。

2.3 并發(fā)癥 聯(lián)合組的APTT、PT低于AI組和對照組(P<0.05)，而AI組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組的D-Di高于AI組和對照組(P<0.05)，而AI組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 三組術(shù)后情況比較

3 討 論

本研究旨在評估出UKA術(shù)中TXA的最佳應(yīng)用方式，以能達到最好的止血效果，這對于加速患者的術(shù)后康復(fù)、減少患者的住院時間及醫(yī)療費用都會有很大的幫助?，F(xiàn)在有許多研究都已經(jīng)證實了TXA在TKA術(shù)中良好的止血效果，并且也證明了其安全性[5-8]。而關(guān)于TXA在UKA的應(yīng)用研究較少，并且目前少有學(xué)者研究TXA的不同應(yīng)用方式對于UKA術(shù)中止血效果的影響。從理論上來說，UKA僅僅是對單側(cè)間室的關(guān)節(jié)置換，不進行對側(cè)間室、髕股關(guān)節(jié)以及周圍韌帶的處理[18]，所以相對于TKA來說，其創(chuàng)傷要小且出血量要少，就像本研究納入的患者，術(shù)中應(yīng)用TXA后都不需要放置引流管。但Brown等[19]對605例行UKA患者的研究顯示仍有0.2%的患者需要術(shù)后輸血治療，因此UKA術(shù)后失血量仍要引起重視。而本研究就是在此基礎(chǔ)上確認(rèn)出一種UKA術(shù)中最佳的TXA應(yīng)用方式。

TXA是氨基酸賴氨酸的合成衍生物，通過抗纖維蛋白溶解而發(fā)揮作用。它穩(wěn)定形成的凝塊，并通過可逆地抑制纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點來防止纖維蛋白的降解。這破壞了纖溶酶原與纖維蛋白的連接，使其成為纖溶酶，而纖溶酶通常產(chǎn)生纖溶作用并溶解血栓。TXA結(jié)合纖溶酶原的能力似乎是ε-氨基己酸的6～10倍，其半衰期約為2 h，并通過腎臟消除[20]。Klenerman等研究表明，下肢止血帶的松開與手術(shù)肢體血液中纖溶活性的顯著增加有關(guān)，而在沒有止血帶的腿部手術(shù)后，只有少量的活性增加，他們認(rèn)為血管可能是血液中最豐富的纖溶酶原激活劑來源，只有在完全缺血的情況下才能被最大限度地刺激產(chǎn)生反應(yīng)[21]。所以作為纖溶酶原拮抗劑的TXA能充分發(fā)揮止血作用。Blanié等[22]研究表明，纖維蛋白溶解在關(guān)節(jié)置換手術(shù)結(jié)束后6 h達到峰值，并在手術(shù)后18 h左右保持不變，D-Di的升高就證明了其纖溶作用的增強。因此，在手術(shù)快結(jié)束時給予TXA減少失血量是很必要的，并且我們的患者是不放置引流管的，對于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的TXA更能充分發(fā)揮它的止血作用。

而Pongcharoen等[9]經(jīng)研究認(rèn)為對于進行了UKA術(shù)的患者，TXA使用組比未使用組的失血量要少，但是沒有顯著差異，他們認(rèn)為TXA在減少UKA的失血量方面無明顯作用，然而他們的研究中并沒有去記錄術(shù)后的血紅蛋白水平，具有相對的局限性。文濤等[11]通過將行UKA的患者分為兩組，TXA+夾閉引流管4 h組和生理鹽水+夾閉引流管4 h組，發(fā)現(xiàn)TXA+夾管4 h組的引流量明顯低于生理鹽水+夾管4 h組，而術(shù)后Hb、Hct值顯著高于僅生理鹽水+夾閉引流管4 h組，他們認(rèn)為經(jīng)引流管局部注射TXA對于減少和控制UKA術(shù)后引流量及出血量是一種有效的方法。同樣，馮碩等[10]也將患者分為關(guān)節(jié)腔注射TXA組和關(guān)節(jié)腔注射生理鹽水組，通過比較術(shù)后引流量，術(shù)后血紅蛋白、部分凝血活酶時間等化驗指標(biāo)，認(rèn)為UKA中關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射TXA可顯著減少患者術(shù)后總失血量、顯性失血量及隱性失血量。還有一些學(xué)者[12]專門去研究貧血的患者行UKA，使用和不使用TXA是否有區(qū)別，結(jié)果顯示靜脈使用TXA可有效減少UKA術(shù)后貧血患者的失血量，降低其輸血率。我們的研究表明，AI組和聯(lián)合組患者術(shù)后的Hb、Hct均有所下降，但均在正常范圍內(nèi)，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組要比前兩組都要低；同樣，關(guān)節(jié)腔注射組與聯(lián)合組術(shù)后血紅蛋白的下降程度無明顯差異，而對照組的血紅蛋白的下降程度要比前兩組都要高，說明關(guān)節(jié)腔注射組和聯(lián)合組的失血量更少，止血效果更好。而以前的一些文獻當(dāng)中報道了UKA的輸血率從0～7.4%不等[23-26]，造成這些差異的可能原因跟手術(shù)技術(shù)、器械的改進以及一些藥物的運用有關(guān)。但從目前大量文獻研究的結(jié)果來看，UKA患者失血量和輸血率低是較公認(rèn)的。當(dāng)然，如果患者術(shù)前患有嚴(yán)重貧血或是主刀醫(yī)生手術(shù)經(jīng)驗不足，則有潛在可能造成失血量的增加和輸血率的升高[12，24，27]。而在本次研究中，所有擬行UKA的患者術(shù)前化驗指標(biāo)都是正常的，不存在貧血患者，且主刀醫(yī)生手術(shù)經(jīng)驗豐富，手術(shù)技術(shù)都已熟練掌握，并已經(jīng)成功開展數(shù)百例同類型手術(shù)。

骨科手術(shù)尤其是下肢手術(shù)術(shù)后深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)是常見并且危險性極高的并發(fā)癥。當(dāng)使用TXA后，雖然會明顯減少出血量，但該藥物是否有增加血栓形成的風(fēng)險仍然沒有明確的定論。Qi等[28]通過meta分析研究了TXA在髖關(guān)節(jié)手術(shù)中使用的安全性，他們認(rèn)為TXA不會增加患者血栓栓塞事件的發(fā)生率，但他們納入的研究間異質(zhì)性較高。Zhang等[29]對行TKA的患者應(yīng)用了TXA，210例患者中只有1例發(fā)生了下肢深靜脈血栓，認(rèn)為TXA不會增加DVT發(fā)生的風(fēng)險。Maalouly等[30]的研究也認(rèn)為TXA不會增加血栓形成的風(fēng)險。岳聚安等[12]的研究中提到TXA的使用不僅不會增加術(shù)后血栓的發(fā)生率，甚至可以在一定程度上降低圍術(shù)期血栓的發(fā)生率。而大多數(shù)研究均是在關(guān)節(jié)腔注射TXA的前提下研究TXA的安全性。而我們的研究顯示AI組和對照組患者術(shù)后化驗APTT、PT、D-Di值無明顯差異，且均在正常范圍內(nèi)，而AI+II組APTT、PT值相較于前兩組較低，而D-Di則較高，說明聯(lián)合組患者術(shù)后形成血栓的風(fēng)險較高。而我們考慮聯(lián)合組形成血栓風(fēng)險較高的原因可能是由于靜脈滴注給藥所引起的。茍旭東等[15]的研究也認(rèn)為靜脈輸注TXA比關(guān)節(jié)腔注射TXA更加降低了組織的纖溶活性，形成血栓的風(fēng)險較高。此外，還有學(xué)者報道了1例45歲女性慢性腎病Ⅳ期的患者，在血液透析過程中，每8 h輸注1 g的TXA以控制出血，在治療過程中出現(xiàn)了癲癇[16]。同樣，F(xiàn)uah等[17]也報道了1例接受血液透析治療的患者，在接受兩劑TXA后的5 h出現(xiàn)癲癇發(fā)作。因此，我們認(rèn)為，靜脈輸注TXA，會有更高的并發(fā)癥風(fēng)險。

本研究具有以下優(yōu)勢：(1)沒有給予術(shù)后患者引流管引流，一是鑒于UKA創(chuàng)傷小，二是能讓TXA在關(guān)節(jié)腔充分發(fā)揮作用而不受外部因素影響從而干擾實驗結(jié)果；(2)患者術(shù)后第1天清晨的抽血化驗在皮下注射低分子肝素鈣之前，這樣化驗指標(biāo)不會受到抗凝藥物的影響，從而干擾實驗結(jié)果。本研究存在以下局限性：(1)未研究局部關(guān)節(jié)腔注射TXA的不同劑量是否會有不同的結(jié)果；(2)由于所納入病例的住院天數(shù)較短，術(shù)后出院較快，僅對其進行了術(shù)后第1天化驗指標(biāo)的分析，未對其術(shù)后第2天及往后的化驗指標(biāo)進行分析；(3)評估下肢深靜脈血栓形成的方式是看凝血相關(guān)指標(biāo)是否有異常，即評估是否有下肢深靜脈血栓形成的趨勢，并聯(lián)合有無相應(yīng)臨床表現(xiàn)去評估，而并沒真正去對患者做雙下肢血管彩超，所以在在血栓發(fā)生檢出率上可能會偏低。

綜上所述，單一AI與AI+II聯(lián)合應(yīng)用TXA在UKA中止血效果大致相同，但AI+II應(yīng)用TXA可增加下肢DVT形成以及其它相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。而AI在不增加并發(fā)癥風(fēng)險的情況下，可以顯著減少失血量，取得更加安全且滿意的臨床結(jié)果。因此，我們推薦在UKA術(shù)中采用單一關(guān)節(jié)腔注射方式以減少患者圍術(shù)期失血量。