高血壓性腦出血血清NSE、IL-6及TIMP-1水平變化與神經(jīng)功能的關(guān)系

白永杰 王艷陽 周俊梅 郭華

高血壓性腦出血有著較高的發(fā)病率、致殘率、致死率，治療后多數(shù)患者可遺留神經(jīng)功能障礙。及時(shí)對患者病情進(jìn)行評估，有利于指導(dǎo)臨床選擇合適的治療方法［1］。在腦出血后腦細(xì)胞膜完整性受損、血-腦屏障被破壞，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）被釋放到血液中，NSE 可有效反映神經(jīng)纖維損傷情況，在神經(jīng)纖維破裂及膜完整性被破壞后NSE 表達(dá)明顯上升［2］?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1）可參與基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）的反饋性調(diào)節(jié)過程，對MMP-9 激活及其他金屬蛋白酶的釋放有調(diào)節(jié)作用［3］。以往研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的重要原因［4］。白介素6（Interleukin，IL-6）是具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，可參與炎癥細(xì)胞募集，促進(jìn)黏附分子表達(dá)，IL-6 與高血壓患者的血壓水平之間存在相關(guān)性［5］。美國國立衛(wèi)生研究卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）是臨床中用于評估腦損傷患者神經(jīng)功能狀態(tài)的常用量表，對患者治療方式選擇及預(yù)后評估有一定的參考價(jià)值［6］。本文研究將通過分析高血壓性腦出血患者血清NSE、IL-6、TIMP-1 水平變化情況，了解三因子與患者NIHSS 評分之間的相關(guān)性，進(jìn)行一步探討三因子在高血壓性腦出血病情評估中的使用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月鄭州市第二人民醫(yī)院收治的121 例高血壓性腦出血患者作為觀察組，其中男69 例，女52 例，平均年齡（63.24±3.44）歲，平均病程（5.11±1.54）h；根據(jù)NIHSS［6］分為：NIHSS 評分≤15 分59 例（輕度），NIHSS 評分16 分～30 分32 例（中度），NIHSS 評分≥31 分30 例（重度）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在明確高血壓病史；②腦出血發(fā)病2 d 內(nèi)就診；③符合《高血壓性腦出血中國多學(xué)科診治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并存在心、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。虎诩韧嬖陂_顱手術(shù)史者；③原發(fā)或繼發(fā)性腦室出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦疝者；④多灶性腦出血者；⑤為動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈畸形或海綿狀血管瘤引發(fā)出血者。另選取本院同期行健康體檢的108 例志愿者作為對照組，其中男64 例，女44 例，平均年齡（64.52±3.21）歲，入選者在年齡、性別一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，受試者及家屬已簽署知情同意書。

1.2 NSE、IL-6、TIMP-1 檢測方法

觀察組患者在入院后即刻、24 h、3、7 d 清晨行空腹靜脈抽血檢查，對照組在體檢當(dāng)日空腹靜脈抽血，每次均抽取3 mL 血液，使用3 000 r/min 離心機(jī)（離心半徑為10 cm）離心10 min，獲取上清液待檢。使用酶聯(lián)免疫法檢測NSE、IL-6、TIMP-1，NSE、IL-6 試劑盒均為自美國R&D 公司提供，TIMP-1 試劑盒由北京博奧生物科技公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）描述，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；使用Pearson檢驗(yàn)分析相關(guān)性，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NSE、IL-6、TIMP-1 水平比較

觀察組入院后即刻N(yùn)SE、IL-6、TIMP-1 水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組NSE、IL-6、TIMP-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of NSE，IL-6 and TIMP-1 levels between the 2 groups（±s）

表1 兩組NSE、IL-6、TIMP-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of NSE，IL-6 and TIMP-1 levels between the 2 groups（±s）

組別對照組觀察組t 值P 值n 108 121 NSE（pg/mL）6.62±2.85 17.70±3.65 25.385＜0.001 IL-6（μg/L）5.11±1.21 28.24±5.58 42.192＜0.001 TIMP-1（ng/mL）71.52±10.63 254.45±15.58 102.550＜0.001

2.2 高血壓性腦出血患者不同時(shí)間段NSE、IL-6、TIMP-1 水平變化

不同時(shí)間段高血壓性腦出血患者中NSE、IL-6、TIMP-1 表達(dá)水平：發(fā)病后24 h＞發(fā)病后3 d＞發(fā)病后7 d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 高血壓性腦出血患者不同時(shí)間段NSE、IL-6、TIMP-1水平變化（±s）Table 2 Changes of NSE，IL-6 and TIMP-1 levels in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage in different time periods（±s）

表2 高血壓性腦出血患者不同時(shí)間段NSE、IL-6、TIMP-1水平變化（±s）Table 2 Changes of NSE，IL-6 and TIMP-1 levels in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage in different time periods（±s）

注：與發(fā)病后24 h 比較，aP＜0.05；與發(fā)病后3 d 比較，bP＜0.05。

時(shí)間段發(fā)病后24 h發(fā)病后3 d發(fā)病后7 d F 值P 值n 121 121 121 NSE（pg/mL）23.51±2.52 18.55±3.22a 15.69±2.77ab 232.99＜0.001 IL-6（μg/L）38.59±3.24 26.85±2.87a 22.58±2.31ab 1036.49＜0.001 TIMP-1（ng/mL）291.85±15.11 230.58±14.96a 183.65±14.85ab 1588.75＜0.001

2.3 不同NIHSS 評分NSE、IL-6、TIMP-1 水平變化

不同NIHSS 評分NSE、IL-6、TIMP-1 水平：重度組＞中度組＞輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同NIHSS 評分NSE、IL-6、TIMP-1 水平變化（±s）Table 3 Changes in NSE，IL-6 and TIMP-1 levels in different NIHSS scores（±s）

表3 不同NIHSS 評分NSE、IL-6、TIMP-1 水平變化（±s）Table 3 Changes in NSE，IL-6 and TIMP-1 levels in different NIHSS scores（±s）

注：a為與輕度比較，P＜0.05；b為與中度比較，P＜0.05。

組別輕度中度重度F 值P 值n 59 32 30 NSE（pg/mL）13.54±2.68 17.96±2.99a 25.64±3.55ab 143.33＜0.001 IL-6（μg/L）23.84±2.54 28.58±3.67a 36.57±3.88ab 137.70＜0.01 TIMP-1（ng/mL）211.94±14.69 279.62±14.66a 311.24±15.30ab 461.58＜0.001

2.4 NSE、IL-6、TIMP-1 與NIHSS 評分相關(guān)性

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，NSE、IL-6、TIMP-1 與高血壓性腦出血患者NIHSS 評分均為正相關(guān)（r=0.635，0.499，0.611，P均＜0.05）。見圖1。

圖1 NSE、IL-6、TIMP-1 與NIHSS 評分相關(guān)性散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot of correlation between NSE，IL-6，TIMP-1 and NIHSS score

3 討論

高血壓性腦出血屬于非創(chuàng)傷因素導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)出血，及時(shí)對患者病情進(jìn)行評估，了解患者病情進(jìn)展對患者預(yù)后及治療方式選擇有積極意義。

NSE 在神經(jīng)組織中廣泛存在，可作為限速酶參與機(jī)體神經(jīng)節(jié)細(xì)胞糖酵解的過程，為神經(jīng)元活性和突觸化的標(biāo)志物［7］。有研究顯示，NSE 可作為量化神經(jīng)元損傷程度的有效指標(biāo)，在腦出血患者中NSE 表達(dá)明顯升高［8］。李琳瑕等人［9］研究發(fā)現(xiàn)，在腦屏障受損后，NSE 被釋放到血液中，腦損傷越嚴(yán)重者NSE 表達(dá)水平越高，在治療后患者NSE 水平則逐漸降低，提示NSE 與腦損傷程度及預(yù)后可能存在密切聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)，NSE 在高血壓性腦出血傷患者中表達(dá)水平明顯上升，在發(fā)病后24 h 到達(dá)高峰期，隨后下降，且患者神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重NSE 水平越高，提示在急性期時(shí)神經(jīng)細(xì)胞損傷，NSE 大量釋放到血液中，隨著時(shí)間延長其表達(dá)水平降低，且與患者神經(jīng)功能損傷程度密切相關(guān)。

TIMP-1 是金屬蛋白酶家族的調(diào)控因子，為MMP-9 機(jī)體特異性內(nèi)源性抑制劑［10］。臨床中發(fā)現(xiàn)TIMP-1 在與相同比例的MMP-9 結(jié)合后可抑制蛋白酶活性，從而降低患者腦血屏障損傷程度［11］。以往研究發(fā)現(xiàn)，在正常情況下低水平的TIMP-1 與MMP-9 之間可相互作用以維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，在機(jī)體發(fā)生應(yīng)激情況時(shí)，MMP-9 表達(dá)上調(diào)，同時(shí)也引起TIMP-1 高表達(dá)［12］。研究顯示，腦組織受損嚴(yán)重者TIMP-1 表達(dá)水平明顯上升，可加劇腦組織功能損傷，導(dǎo)致神經(jīng)纖維細(xì)胞電生理穩(wěn)定性下降，最終促進(jìn)了神經(jīng)功能缺損［13］。在本研究中，高血壓性腦出血患者TIMP-1 水平明顯高于對照組，在發(fā)病后24 h 內(nèi)達(dá)到高峰，且與患者神經(jīng)缺損程度密切相關(guān)，分析TIMP-1 水平上升可能與金屬蛋白酶誘導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。

IL-6 是腦組織炎癥反應(yīng)中的炎性細(xì)胞因子，腦組織損傷的過程中，創(chuàng)傷會導(dǎo)致全身發(fā)生炎癥反應(yīng)，引起白細(xì)胞分泌出大量的IL-6，腦組織中膠質(zhì)細(xì)胞中IL-6 表達(dá)及外周血液中IL-6 含量明顯上升［14］。血清中IL-6 水平急劇上升可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化，進(jìn)而引起神經(jīng)系統(tǒng)再次損傷，同時(shí)破壞腦血屏障，增加血管通透性，加重患者腦水腫。有研究顯示，IL-6 高表達(dá)與腦組織損傷之間密切相關(guān)［15］。本研究顯示，觀察組IL-6 表達(dá)水平高于對照組，且在24 h 內(nèi)IL-6 水平達(dá)到高峰，隨后為逐漸下降趨勢。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IL-6 與患者神經(jīng)功能受損程度呈正相關(guān)，提示IL-6 表達(dá)水平可反映出患者病情進(jìn)展情況。分析原因可能與高濃度IL-6 可激活中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放大量促炎介質(zhì)，趨化于腦組織受損局部，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞，導(dǎo)致腦出血血腫周圍組織炎性浸潤，破壞血腦屏障，進(jìn)一步擴(kuò)大血腫面積，加重腦組織缺血、缺氧，影響神經(jīng)功能有關(guān)。

綜上所述，NSE、IL-6、TIMP-1水平變化與高血壓性腦出血患者神經(jīng)功能損傷之間有一定的聯(lián)系，可為患者病情嚴(yán)重程度評估提供參考，以指導(dǎo)臨床治療。