經(jīng)皮RFA治療原發(fā)性肝癌的效果及對血清TGF-β1、EGR2水平的影響

杜煒瑋 段錚 胡斌

原發(fā)性肝癌是指起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，好發(fā)于40～49 歲人群［1］。據(jù)統(tǒng)計，原發(fā)性肝癌已經(jīng)成為繼食管癌、胃癌之后的第3大消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國每年有高達(dá)11 萬人死于肝癌，占據(jù)全球肝癌死亡數(shù)的45%左右［2］。臨床對于原發(fā)性肝癌的治療以手術(shù)切除為首選方案，但由于患者早期無典型癥狀，多數(shù)患者確診時病情已處于中晚期，致使無法手術(shù)切除［3］。肝動脈化療栓塞為中晚期原發(fā)性肝癌患者常用的治療方式，但對腫瘤細(xì)胞破壞的效果并不理想［4］。經(jīng)皮射頻消融術(shù)（radio frequency ablation，RFA）為新興的一種局部毀損腫瘤的微創(chuàng)方式，有報道顯示，RFA 對原發(fā)性肝癌能達(dá)到較為理想的整體滅活效果［5］。本研究就經(jīng)皮RFA 治療原發(fā)性肝癌的效果及對血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）、生長反應(yīng)蛋白2（Early growth response protein 2，EGR2）水平的影響進(jìn)行分析。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年3月河南省中醫(yī)院收治的115 例原發(fā)性肝癌患者，根據(jù)治療的不同分為研究組（經(jīng)皮RFA 治療，n=59）和對照組（肝動脈化療栓塞治療，n=56）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者皆符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②經(jīng)穿刺活檢確診為原發(fā)性肝癌，且失去手術(shù)機(jī)會；③癌細(xì)胞未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④臨床資料完整；⑤本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)且患者或家屬已簽署相關(guān)協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、腦、血管等重要臟器疾病者；②存在明顯的黃疸、腹水、惡液質(zhì)者；③本次治療前已進(jìn)行過相關(guān)治療者；④合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染者；⑤存在其他相關(guān)肝炎病毒感染者。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組的一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general information between the 2 groups［（±s），n（%）］

表1 兩組的一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general information between the 2 groups［（±s），n（%）］

組別研究組對照組χ2/t 值P 值n 59 56性別（男/女）46/13 47/9 0.660 0.416年齡（歲）60.57±9.33 57.49±11.25 1.601 0.112腫瘤直徑（cm）4.08±0.62 3.89±0.75 1.484 0.141 Child-Pugh 分級A 級47（79.66）43（76.78）0.140 0.709 B 級12（20.34）13（23.21）

1.2 治療方法

對照組：采取肝動脈化療栓塞治療。使用Seldinger 穿刺技術(shù)，選擇股動脈作為穿刺點，經(jīng)腹腔動脈至肝動脈造影，探查腫瘤位置、大小、形態(tài)、周圍血供及動靜脈瘺情況，將導(dǎo)管插至腫瘤供血動脈中后，注入1 000～2 000 mg 的5-氟尿嘧啶、10～20 mg 絲裂霉素、50～80 mg 順鉑、20～40 mg 阿霉素，采用超液碘化油進(jìn)行血管栓塞。

研究組：采取經(jīng)皮RFA 治療。選用射頻手術(shù)電極，操作步驟如下：患者全身麻醉后，常規(guī)消毒鋪巾，經(jīng)超聲引導(dǎo)定位，確定肝臟腫瘤的位置、大小及數(shù)目，選擇最佳穿刺點及穿刺路徑，在超聲設(shè)備監(jiān)視下避開膽管及血管等重要組織，將射頻手術(shù)電極經(jīng)皮插入肝內(nèi)瘤體，操作功率為自動功率，直徑模式，如腫瘤較大時可采用多點消融，射頻手術(shù)電極盡量在肝內(nèi)變換穿刺，防止術(shù)后出血。消融范圍覆蓋整個瘤體，盡量使腫瘤消融的邊界大于瘤體邊緣（0.5～1.0）cm。

兩組治療后術(shù)后均行護(hù)肝、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡等對癥治療。

1.3 檢測方法

抽取患者治療前、治療3 個月后清晨空腹靜脈血10 mL，共分為2 管，1 管直接采用貝克曼庫爾特EPICS XL 型流式細(xì)胞儀檢測T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；1 管予以離心（3 500 r/min，15 min，r=10 cm）后取分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme Linked Immune Sorbent Assay，ELISA）法測定TGF-β1、EGR2 水平；相關(guān)試劑盒均購于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效

根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）［7］評估治療后3 個月的療效，分為：完全緩解（Epidermal growth factor receptor，CR）：腫瘤病灶完全消失，并且1 個月后復(fù)查結(jié)果不變；部分緩解（Partialreponse，PR）：腫瘤的病灶體積減少等于或超過1/2；病情穩(wěn)定（Stable disease，SD）：腫瘤的病灶體積減少＜1/2，1 個月后復(fù)查結(jié)果無明顯改變；病情進(jìn)展（Progressive disease，PD）：治療后，腫瘤的病灶體積增加，甚至出現(xiàn)新病灶。治療總有效率＝［（CR＋PR）/總病例數(shù)］×100%。

1.4.2 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)包括發(fā)熱、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、消化道反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件統(tǒng)計分析，計量資料采用（±s）表示，用t檢驗；計數(shù)資料采用n（%）表示，χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較

與治療前相比，各組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均上升、CD8+均下降，其中以研究組最為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組CD3+、CD4+，CD8+、CD4+/CD8+比較（±s）Table 3 Comparison of the two groups of CD3+，CD4+，CD8+、CD4+/CD8+（±s）

表3 兩組CD3+、CD4+，CD8+、CD4+/CD8+比較（±s）Table 3 Comparison of the two groups of CD3+，CD4+，CD8+、CD4+/CD8+（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

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2.3 兩組TGF-β1、EGR2 水平比較

與治療前相比，治療后兩組TGF-β1 水平下降、EGR2 水平上升，其中以研究組最為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組TGF-β1、EGR2 水平比較（±s）Table 4 Comparison of TGF-β1 and EGR2 levels between the two groups（±s）

表4 兩組TGF-β1、EGR2 水平比較（±s）Table 4 Comparison of TGF-β1 and EGR2 levels between the two groups（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別研究組對照組t 值P 值n 59 56 TGF-β1（ng/mL）治療前198.23±18.45 204.68±19.37 1.829 0.070治療后105.25±15.42a 134.89±17.25a 9.725＜0.001 EGR2（ng/mL）治療前89.16±17.64 91.58±19.41 0.700 0.485治療后308.45±47.29a 281.34±35.22a 3.472 0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups［n（%）］

3 討論

原發(fā)性肝癌起病較為隱匿，早期缺乏典型癥狀，隨著腫瘤的增大和轉(zhuǎn)移，才可捫及腫塊，出現(xiàn)黃疸、上消化道出血、肝性腦病、腹部疼痛以及肝腎功能衰竭等，此時多數(shù)患者無法進(jìn)行手術(shù)切除［8］。對于不能進(jìn)行切除術(shù)者，過去常予以藥物以維持或者延緩疾病的發(fā)展，但總體效果欠佳。

肝動脈化療栓塞治療通過往肝動脈內(nèi)推注栓塞劑或者化療藥物，選擇性地阻斷腫瘤細(xì)胞的供血動脈，以造成腫瘤細(xì)胞的缺血、缺氧，達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞生長途徑、致使微小轉(zhuǎn)移病灶凋亡的作用，同時推注的化療藥物可保持較高的化療藥物濃度，降低腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移［9］。但據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，采取肝動脈化療栓塞治療后癌細(xì)胞的完全壞死率僅可達(dá)5%左右，剩余的癌細(xì)胞仍會繼續(xù)出現(xiàn)增殖、轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期療效并不理想［10］。經(jīng)皮RFA治療是通過高頻電流從非絕緣電板尖端進(jìn)入腫瘤周圍組織，損傷腫瘤組織讓其壞死、變性、脫落，達(dá)到消融病灶的目的［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組總有效率明顯高于對照組，這與既往Zhang 等［12］研究結(jié)果相似，說明經(jīng)皮RFA 治療原發(fā)性肝癌的效果更為顯著。相關(guān)研究證實，原發(fā)性肝癌患者細(xì)胞免疫功能存在明顯的失衡情況，主要表現(xiàn)在CD8+細(xì)胞占比的上升以及CD4+/CD8+比值的下降［13］。本研究結(jié)果提示兩種治療方式皆可有效改善患者機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，提高機(jī)體免疫力，且研究組對于患者細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)效果優(yōu)于對照組。這可能與經(jīng)皮RFA 殺滅了腫瘤組織，使腫瘤組織的免疫抑制因子產(chǎn)生減少，解除了宿主的免疫抑制狀態(tài)相關(guān)。TGF-β1 是一類多功能的細(xì)胞因子，研究顯示，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，TGF-β1 可通過抑制細(xì)胞生長周期，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞以及正常細(xì)胞生長的作用［14］。但隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，TGF-β1 會轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤生長刺激因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移以及浸潤。EGR2 為早期生長反應(yīng)基因家族中的一員，在多種腫瘤中發(fā)揮抑癌基因的功能，能有效抑制肝癌細(xì)胞增殖［15］。本研究中，與治療前相比，治療后兩組TGF-β1 水平下降、EGR2 水平上升，其中以研究組更為顯著。證實了研究組在降低患者TGF-β1 水平、改善EGR2 水平方面優(yōu)于對照組，能夠有效抑制患者腫瘤的生長。另外，在對患者進(jìn)行治療時還需要考慮到安全性，因此本文還對患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，安全性較佳，證明經(jīng)皮RFA 治療對患者機(jī)體的影響較小。

綜上所述，經(jīng)皮RFA 治療原發(fā)性肝癌的效果確切，可有效改善機(jī)體免疫功能及血清TGF-β1、EGR2 水平，且安全性較高，臨床應(yīng)用前景可觀。