接受皮下特異性免疫治療的變應性鼻炎患者新型冠狀病毒疫苗接種管理—復旦EENT 醫(yī)院經(jīng)驗△

劉娟 馮仙 顧瑜蓉 李厚勇 余洪猛 王德輝 李華斌

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031)

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒；又稱2019-nCoV)引發(fā)的疾病稱為新型冠狀病毒肺炎(corona-virus disease 2019，COVID-19；簡稱新冠肺炎)，會引起嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)， 威 脅 人 類 健 康 和公共安全[1]。盡管我國的疫情整體趨于平穩(wěn)，但COVID-19 仍在全球高位流行，且病毒變異加快，我國外防輸入的壓力持續(xù)增大，國內(nèi)疫情也時有多點擴散，疫情傳播鏈不斷延長，因此，我國的疫情防控形勢依然嚴峻復雜。人類對該病毒普遍易感，且感染后缺乏有效的治療手段，接種新冠病毒疫苗(簡稱新冠疫苗)可以有效預防新冠病毒感染，減少重癥感染的概率，降低死亡率，是主動構(gòu)建群體免疫、控制疫情的重要策略。

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是耳鼻喉科的常見病和慢性病之一，我國大陸地區(qū)的人口患病率為4%～38%[2]，且近年來其患病率仍在明顯上升[3]。臨床主要表現(xiàn)為鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞等癥狀，嚴重者可并發(fā)鼻竇炎、中耳炎、哮喘等多種疾病，嚴重影響人們的生活質(zhì)量。AR強調(diào)防治結(jié)合、四位一體的原則，即環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育。其中免疫治療即變應原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，AIT)，是目前唯一可能影響疾病自然進程的治療措施，其發(fā)展已有100多年歷史[4-7]。有研究[3]證實，免疫治療對AR同時具有近期和遠期療效，是AR的一線治療方式。皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)是經(jīng)典的治療方式，分為起始治療階段(劑量累加階段)和維持治療階段(劑量維持階段)。世界衛(wèi)生組織推薦免疫治療維持3～5年，臨床推薦用藥至少2年以上。

由于AR免疫治療的療程較長，而新冠疫苗也需及時接種，這2種疫苗的接種需要妥善處理。此外，很多AR患者和少部分醫(yī)務人員對AR患者接種新冠疫苗也有所顧慮。因此，當前亟需對接受SCIT的AR患者接種新冠疫苗給予具體的臨床操作建議。本文通過統(tǒng)計正在我科接受SCIT的AR患者接種新冠疫苗情況及接種后對SCIT的影響，總結(jié)接受SCIT的AR患者接種新冠疫苗的管理經(jīng)驗，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 截止2021年11月30日，共計421例AR患者正在我科接受SCIT，其中最早開始治療的時間是2017年4月7日。所有患者均符合文獻[3]的診斷標準，均為中重度AR?；颊咂つw點刺試驗或血清特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)檢測明確診斷變應原主要為塵螨?；颊哂刑禺愋悦庖咧委煹男枨?，符合免疫治療的適應證，無免疫治療的禁忌證。

1.2 免疫治療方案 遵循《變應性鼻炎皮下免疫治療的臨床操作規(guī)范》，使用丹麥ALK-Abello公司生產(chǎn)的安脫達即屋塵螨變應原制劑進行常規(guī)SCIT。起始治療階段：于上臂遠端三分之一的外側(cè)皮下注射，一般每1～2周注射1次，左右手交替注射，通常需要15次。從最低濃度、最低劑量開始，1號瓶(濃度100 SQ-U/mL)、2號瓶(濃度1 000 SQ-U/mL)、3號瓶(濃度10 000 SQ-U/mL)的治療劑量依次按0.2、0.4、0.8 mL遞增。4號瓶(濃度100 000 SQ-U/mL)治療劑量依次為0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL。維持治療階段：起始治療階段達到的最大耐受劑量即維持劑量，一般為4號瓶1.0 mL。達到維持劑量后，先隔2周注射1次，再隔4周注射1次，最后間隔4～8周維持注射治療，治療時間持續(xù)至少2年以上。如果超過2次注射之間的時間間隔，按照以下方案調(diào)整注射劑量(表1、2)。

表1 SCIT起始階段劑量調(diào)整方案

表2 SCIT維持階段劑量調(diào)整方案

1.3 新冠疫苗接種情況調(diào)查 電話詢問和(或)在進行免疫治療時當面詢問患者，記錄是否接種新冠疫苗、接種新冠疫苗時的免疫治療階段、接種后免疫治療劑量是否調(diào)整、接種后是否有不良反應、接種后鼻炎是否加重等。若患者未接種新冠疫苗，詢問未接種的原因。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 421例AR患者的基本資料詳見表3。本文中的全程接種是指接種2針滅活疫苗或1針腺病毒載體疫苗，不包含加強針。本文統(tǒng)計時加強針接種剛開始開展，本研究中接種加強針的患者極少，因此未統(tǒng)計加強針的接種情況。

表3 421例AR患者的基本資料[n(%), N=421]

2.2 接種新冠疫苗患者的資料分析 排除6例新冠疫苗接種情況不詳?shù)幕颊撸瑢⑵溆?15例按性別、是否伴有哮喘和免疫治療所處的階段進行分組，分別進行卡方檢驗。結(jié)果顯示：新冠疫苗接種率在性別和患者免疫治療所處的階段分組之間差異均無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05)；而伴有哮喘的患者其新冠疫苗接種率明顯低于不伴哮喘的患者(P＜0.05，表4)。由于統(tǒng)計資料時，新冠疫苗的接種還未廣泛在兒童患者中推廣，此文暫未對年齡進行分組統(tǒng)計學分析。

表4 接種新冠疫苗的影響因素(N=415)

244例患者共接種4種類型的新冠疫苗(圖1)。北京科興中維生物技術(shù)有限公司的新冠病毒滅活疫苗(商品名：克爾來福)117例(48%)、國藥集團中國生物所屬北京生物制品研究所(BIBP)新冠滅活疫苗112例(46%)、武漢生物制品研究所(WIBP)新冠滅活疫苗6例(2%)、康希諾生物股份公司/軍事醫(yī)學研究院研發(fā)的腺病毒載體疫苗(商品名：克威莎TM)10例(4%)，其中有1例患者第1針接種克爾來福，接種第2針時該疫苗暫時缺貨，采用了WIBP同類型疫苗混合接種。

圖1 244例患者新冠疫苗接種種類及占比

244例接種新冠疫苗的患者中，40例在免疫治療前完成接種，5例在免疫治療起始階段接種，199例在免疫治療維持階段接種。

2.3 接種新冠疫苗患者出現(xiàn)鼻炎加重和不良反應情況分析 209例全程接種新冠疫苗的患者中，共有7例認為接種新冠疫苗后鼻炎加重。將這些患者按性別、年齡、是否伴哮喘和患者免疫治療所處階段進行分組，統(tǒng)計學分析顯示各分組間差異均無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05)，詳見表5。

表5 完成新冠疫苗全程接種后鼻炎加重的影響因素(N=209)

209例全程接種新冠疫苗的患者中，23例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率為11%。全身不良反應20例，主要表現(xiàn)為低熱、頭痛、乏力、犯困等，其中5例鼻炎加重；局部不良反應9例，主要表現(xiàn)為注射部位疼痛、腫塊或注射部位以外的濕疹。將這些患者按性別、年齡、是否伴哮喘和患者免疫治療所處階段進行分組，統(tǒng)計學分析顯示各分組間差異均無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05)，詳見表6。

表6 完成新冠疫苗全程接種后不良反應的影響因素(N=209)

2.4 接種新冠疫苗對SCIT的影響及調(diào)整策略 完成新冠疫苗全程接種的患者共209例，其中29例由于接種新冠疫苗后要求間隔2周以上才能接種其他疫苗，導致免疫治療的間隔時間延長，需要調(diào)整免疫劑量或重新開始SCIT。5例在起始治療階段接種新冠疫苗的患者均需要重新開始SCIT。24例在維持治療階段接種新冠疫苗的患者中，12例維持劑量從1.0 mL降至0.8 mL，并在隨后的4周時恢復到最高劑量1.0mL；9例維持劑量從1.0 mL降至0.6 mL，在隨后的7周時恢復到最高劑量1.0 mL；其余3例在接種新冠疫苗前因其他原因維持劑量不到1.0 mL，且由于接種新冠疫苗后間隔時間延長，SCIT的劑量有較大幅度退步(2例調(diào)整到0.4 mL，1例調(diào)整到0.1 mL)，目前仍在治療中，劑量均未達到最高維持劑量1.0 mL。

按性別、是否伴哮喘和接種時患者免疫治療所處階段進行分組，統(tǒng)計學分析顯示：需要進行免疫劑量調(diào)整的患者比例在性別和是否伴哮喘分組之間差異均無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05)；而在年齡分組和患者免疫治療所處階段分組之間差異均有統(tǒng)計學意義(P值均＜0.05)，未成年患者接種新冠疫苗后需要調(diào)整免疫劑量的比例明顯高于成年患者，免疫治療階段完成新冠疫苗接種的患者需要調(diào)整免疫劑量的比例明顯高于免疫治療前(表8)。

表8 完成新冠疫苗全程接種后免疫治療劑量調(diào)整的影響因素(N=209)

按接種新冠疫苗后患者是否出現(xiàn)不良反應進行分組，統(tǒng)計學分析顯示：接種新冠疫苗后發(fā)生不良反應的患者出現(xiàn)鼻炎加重的比例明顯高于無不良反應的患者，詳見表7。進一步將處于治療階段接種新冠疫苗的169例患者按起始和維持階段分組，卡方檢驗顯示，起始階段接種新冠疫苗需要調(diào)整免疫治療劑量的比例為100%，明顯高于維持階段需要調(diào)整免疫治療劑量的比例，差異具有統(tǒng)計學意義(表9)。

表7 接種新冠疫苗后是否出現(xiàn)不良反應與鼻炎加重之間的關(guān)系(N=209)

表9 劑量調(diào)整和接種新冠疫苗時的免疫治療階段之間的關(guān)系(N=169)

2.5 患者未接種新冠疫苗的原因 171例未接種新冠疫苗的患者，原因按比例從高到低依次為：欲擇期接種、不愿意接種、沒有強制接種、遲疑不決、自認為過敏體質(zhì)不適合接種、自認為合并哮喘不適合接種、自認為身體虛弱不宜接種、認為新冠疫苗不安全、懷孕、接種點醫(yī)師認為不適合接種和自認為做好防護不會被傳染(圖2)。

圖2 未接種新冠疫苗的原因

3 討論

AR是特異性個體接觸了環(huán)境中的過敏原后，由過敏原特異性IgE介導的Th2型鼻黏膜慢性非感染性炎癥。SARS-CoV-2感染導致新冠肺炎重癥患者的免疫學特征是免疫過度激化引發(fā)“細胞因子風暴”[8-9]。目前僅有少量數(shù)據(jù)顯示AR和新冠病毒感染風險之間的關(guān)系，而且這些數(shù)據(jù)大多間接來源于變應性哮喘和新冠病毒感染風險之間的研究。而部分研究[10-14]認為變應性疾病不是新冠病毒感染或發(fā)展為重癥新冠肺炎的危險因素。有研究顯示，變應性疾病患者可以抵抗重癥新冠肺炎，其可能機制包括：降低了病毒侵入人體的受體表達水平；慢性2型炎癥；AR患者較年輕或者無全身性疾病，對治療有較高的依從性，以及長期使用噴鼻或吸入激素[15]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是新冠病毒入侵人體的受體。美國威斯康星大學醫(yī)學與公共衛(wèi)生學院的研究發(fā)現(xiàn)，AR與支氣管哮喘患者氣道上皮細胞中ACE2表達水平下降，這項研究從側(cè)面驗證了AR與支氣管哮喘患者不易感染新冠肺炎[13-14,16]。但是韓國的一項大樣本數(shù)據(jù)研究卻得出了相反的結(jié)論，他們認為呼吸道變應性疾病是新冠病毒感染或發(fā)展為重癥新冠肺炎的危險因素，這些患者感染新冠病毒后的致死率、重癥監(jiān)護室(ICU)入住率、無創(chuàng)通氣使用率和住院天數(shù)均會增加[17]。此外，美國疾病控制與預防中心也認為中重度哮喘可能是感染新冠肺炎的高危因素。新冠病毒會嚴重影響患者的呼吸系統(tǒng)，可能誘發(fā)哮喘的急性發(fā)作，甚至誘發(fā)肺炎和急性呼吸道疾?。灰虼?，目前還需要更多的研究來探討變應性疾病與新冠病毒感染風險之間的相關(guān)性。我們認為，無論變應性疾病是否是新冠病毒感染的保護因素，鑒于其傳染性強、傳播速度快、感染后疾病嚴重和病死率高的特征，建議變應性疾病患者要始終做好防護，在癥狀控制良好時接種新冠疫苗。在2021年底，我國國務院聯(lián)防聯(lián)控機制已將疫苗接種目標人群由12歲以上調(diào)整為3歲以上。為了更好地指導AR患兒接種新冠疫苗，李華斌等[18]制訂了兒童AR患者接種新冠疫苗的專家共識。在我科進行SCIT的AR患者，在癥狀控制良好的狀況下，我們都建議盡早接種新冠疫苗。本研究中，正在進行SCIT的AR患者其新冠疫苗接種率為58%，遠低于同期上海市人群新冠疫苗的接種率87.7%[19]。統(tǒng)計結(jié)果顯示，患者性別和SCIT所處階段與新冠疫苗的接種率之間沒有明顯關(guān)系，僅伴有哮喘的患者接種率明顯低于不伴哮喘的患者(P＜0.05)。不接種新冠疫苗的原因中，有接近一半的患者表示欲擇期接種，20%表示不愿意接種，18%認為自己的體質(zhì)不適合接種(自認為過敏體質(zhì)不適合接種、自認為合并哮喘不適合接種、自認為身體虛弱不宜接種)，11%表示沒有被強制要求接種，僅有極少數(shù)患者認為疫苗不安全或沒有接種的必要。誠然，AR患者不接種新冠疫苗的原因可能不止一種，本文僅列出患者提供的最主要原因，其中18%的患者明確表示因為體質(zhì)因素不接種新冠疫苗，其他患者給出的原因或許與過敏有間接關(guān)系。

AR并非新冠疫苗接種的禁忌證。AR的常見變應原是吸入性的，包括常年性變應原(塵螨、蟑螂、動物皮屑等)和季節(jié)性變應原(花粉和部分真菌等)?！缎鹿诓《疽呙缃臃N技術(shù)指南(第一版)》[20]中提到2條與“過敏”有關(guān)的禁忌證：①對疫苗的活性成分、非活性成分、生產(chǎn)工藝中使用的物質(zhì)過敏者，或以前接種同類疫苗時出現(xiàn)過敏者；②既往發(fā)生過疫苗嚴重過敏反應者(如急性過敏反應、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難等)。AR的變應原和疫苗成分沒有直接相關(guān)性，若患者既往疫苗接種未發(fā)生過嚴重過敏反應，則所謂的過敏體質(zhì)不是接種新冠疫苗的禁忌證。但AR患者在接種疫苗時需要保持良好的健康狀況，建議避開患者過敏癥狀的發(fā)作期；如果在發(fā)作期，可以使用藥物控制癥狀，待癥狀緩解后再進行疫苗接種[21]。

本研究中，絕大多數(shù)患者接種的疫苗種類是BIBP滅活疫苗和克爾來福，這和上海地區(qū)主要供應的疫苗種類是一致的。本研究中正在接受SCIT的患者全程接種新冠疫苗后的不良反應發(fā)生率為11%，低于系統(tǒng)評價[22]接種新冠疫苗后28 d內(nèi)的不良反應發(fā)生率。該分析顯示，6項研究的不良反應發(fā)生率低于30%，2項為30%~50%，2項高于50%。本研究中的不良反應主要為輕度，全身表現(xiàn)主要為頭痛、低熱和乏力等，局部表現(xiàn)主要為注射部位疼痛和腫塊。這些不良反應與新冠疫苗接種說明書中普通人群接種新冠疫苗的不良反應是一致的。僅1例患者接種后低熱1周，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。將患者按性別、年齡、是否伴有哮喘和SCIT所處階段進行分組統(tǒng)計分析不良反應發(fā)生率，結(jié)果顯示這些分組之間差異均無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05)。因此，本研究認為，正在進行SCIT的AR患者在癥狀控制良好的狀態(tài)下可以正常接種新冠疫苗。希望本研究能為AR患者和醫(yī)務人員提供接種新冠疫苗的專業(yè)建議，進而提高新冠疫苗的接種率。

本研究還顯示，正在接受SCIT的AR患者中有3%(7/209)在接種新冠疫苗后鼻炎癥狀加重，而且接種后出現(xiàn)不良反應的患者其鼻炎加重的比例高于接種后無不良反應的患者。這提示鼻炎加重可能與接種新冠疫苗后的不良反應類似，因為新冠疫苗的接種說明書中確有一項不良反應為鼻炎。但本研究中的鼻炎加重比例略高，可能是由于接種新冠疫苗延長了SCIT的間隔時間，最終可能導致AR的癥狀反復。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在SCIT開始前接種新冠疫苗的患者對SCIT沒有影響；在維持治療階段接種新冠疫苗的患者，絕大多數(shù)(141/165，89.1%)也沒有影響SCIT；而在起始治療階段開始接種新冠疫苗的患者均需要重新開始SCIT。24例在維持治療階段開始接種新冠疫苗的患者中，大多(21/24，87.5%)可以在4周或7周恢復到原先的維持劑量。因此，我們建議AR患者若有SCIT的需求，應在未開始起始治療時，先使用藥物控制好AR癥狀，待新冠疫苗接種結(jié)束2周后開始SCIT。若AR患者已經(jīng)開始免疫治療，且處于免疫治療的起始階段，建議待免疫治療起始階段結(jié)束，在維持階段每4～8周注射一次期間開始新冠疫苗接種。該建議的提出基于二點：①很多患者的鼻炎癥狀在SCIT維持階段已基本得到控制；②在維持階段接種新冠疫苗對免疫治療的劑量維持影響最小。若在維持階段因接種新冠疫苗而需要調(diào)整治療劑量，一般也只需后退1～2步后即可恢復到維持劑量，避免重新開始SCIT，降低因此給患者帶來的額外醫(yī)療和時間成本。本研究結(jié)果也支持該建議。

本研究還發(fā)現(xiàn)，未成年患者接種新冠疫苗后SCIT劑量需要調(diào)整的比例明顯高于成年患者。該結(jié)果可能是由于未成年患者接種的疫苗均為滅活疫苗，且接種時間常由學校統(tǒng)一安排，2針的間隔時間常＞3周，最終導致免疫治療的間隔時間超出8周而需要進行劑量調(diào)整，因此建議患者為了不影響SCIT，可以按照時間規(guī)定自行預約新冠疫苗的接種時間(即在SCIT后的2周預約新冠疫苗第二針注射，并在完成第一針新冠疫苗接種后立即預約3周后的第二針新冠疫苗，這樣全程接種結(jié)束后的2周可以正常進行SCIT)。詳見圖3，建議在綠色時間段內(nèi)控制好鼻炎癥狀后進行新冠疫苗接種。

圖3 新冠疫苗接種的時機

綜上所述，全球新冠肺炎疫情仍然嚴峻，接種新冠疫苗，主動構(gòu)建免疫屏障仍是控制疫情的重要措施。接受SCIT的AR患者接種新冠疫苗的反應與普通人群類似，對鼻炎的影響也很小。我們建議，AR患者在過敏癥狀控制良好的健康狀態(tài)下應選擇SCIT前或SCIT維持階段接種新冠疫苗，這樣能最大限度降低接種新冠疫苗對SCIT的影響。