低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對復發(fā)性流產患者凝血功能與保胎效果的影響

李 敏

[鄂爾多斯市中心醫(yī)院（康巴什部）婦產科，內蒙古 鄂爾多斯 017010]

復發(fā)性流產是一種受內分泌、遺傳、免疫功能及感染等因素影響而發(fā)生的婦科疾病，其臨床主要表現(xiàn)為陰道流血、腹痛、停經等，不僅嚴重影響了患者的生育能力，若治療不及時，可造成胎兒宮內缺血、缺氧，最終導致胚胎發(fā)育不良。臨床上常用阿司匹林治療該疾病，該藥物通過抑制血小板的聚集，從而提升復發(fā)性流產患者的凝血功能，起到治療效果，但阿司匹林用量過多，易導致血量增加、胎兒畸形等不良事件的發(fā)生，需聯(lián)合其他的抗凝藥物以提高治療安全性[1]。低分子肝素作為一種廣泛應用于臨床的抗凝劑，其分子量較小，且對于機體凝血因子的作用較弱，可以達到抗血栓前狀態(tài)的效果，此外，該藥物無法通過胎盤屏障，不會加重患者的出血癥狀，且聯(lián)合阿司匹林治療可改善產婦的妊娠結局[2]。本研究旨在探討低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對復發(fā)性流產患者血漿纖維蛋白原（FIB）、血小板計數（PLT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）水平與保胎效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將2018年2月至2020年2月鄂爾多斯市中心醫(yī)院（康巴什部）收治的100例復發(fā)性流產患者分為對照組與觀察組，各50例。對照組患者年齡21～37歲，平均（34.21±2.55）歲；自然流產次數3～5次，平均（4.05±0.48）次；孕周6～15周，平均（10.42±2.33）周。觀察組患者年齡23～40歲，平均（34.25±2.57）歲；自然流產次數3～6次，平均（4.06±0.50）次；孕周7～16周，平均（10.45±2.31）周。兩組患者一般資料經比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《復發(fā)性流產診治的專家共識》[3]中的相關診斷標準，且經婦產科檢查確診者；自然連續(xù)流產次數≥ 3次者；經宮腔鏡或B超檢查無子宮畸形、子宮肌瘤等解剖異常者等。排除標準：合并心、肝、腎等嚴重疾病者；對本研究藥物過敏者；夫妻任何一方存在家族遺傳病者等。本研究經院內醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者口服阿司匹林腸溶片（樂普恒久遠藥業(yè)有限公司，國藥準字H41022369，規(guī)格：25 mg/片）治療，75 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎上聯(lián)合低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060191，規(guī)格：0.5 mL∶5 000 AXaIU）皮下注射治療，5 000 IU/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)用藥2個月，并囑患者每月復診1次，直至妊娠結束。

1.3 觀察指標 ①凝血功能。分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血約6 mL（分為3份檢測），其中2 mL置于預先盛有抗凝劑的血管中，待其自行凝固后，離心（轉速3 000 r/min，時間10 min）取血漿，采用全自動凝血分析儀檢測血漿FIB、PLT、APTT、TT水平。②性激素水平。血液采集方式同①，取其中2 mL靜脈血以3 000 r/min離心10 min取血清，采用全自動生化分析儀檢測血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）水平。③免疫功能。血液采集方式同①，取剩余2 mL靜脈血，血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）水平，并計算IFN-γ/IL-4比值。④保胎情況與不良反應。于隨訪結束后比較兩組患者的保胎情況，主要包括流產、足月產、早產死亡、早產存活。保胎率=（足月產+早產存活）例數/總例數×100%。并于治療期間統(tǒng)計兩組患者不良反應的發(fā)生情況，包括血小板減少、胃腸道反應、瘀斑等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數據，計數資料（保胎情況與不良反應）以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料（凝血功能、性激素水平、免疫功能）以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 凝血功能 治療后兩組患者血漿FIB水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組；血漿APTT與TT指標均顯著長于治療前，且觀察組顯著長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。而兩組患者治療前后血漿PLT水平組間及組內經比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者凝血功能指標比較(±s)

表1 兩組患者凝血功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FIB：纖維蛋白原；PLT：血小板計數；APTT：活化部分凝血活酶時間；TT：凝血酶時間。

組別 例數 FIB(g/L) PLT(×109/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 4.50±0.57 3.90±0.37* 200.43±24.57 183.47±67.17觀察組 50 4.52±0.52 3.49±0.48* 206.21±24.60 188.24±64.69 t值 0.183 4.784 1.176 0.362 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數 APTT(s) TT(s)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 23.87±5.02 27.60±3.07* 13.23±1.10 15.04±0.42*觀察組 50 23.94±5.05 29.63±4.15* 13.25±1.08 17.52±0.45*t值 0.070 2.781 0.092 28.489 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 性激素水平 治療后兩組患者血清HCG、E2、P水平均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者性激素水平比較(±s)

表2 兩組患者性激素水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。HCG：人絨毛膜促性腺激素；E2：雌二醇；P：孕酮。

組別 例數 HCG(IU/L) E2(ng/L) P(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 979.41±106.23 6 118.56±715.71* 359.21±45.71 398.75±47.44* 8.49±1.84 21.41±2.04*觀察組 50 976.29±105.62 6 805.17±758.47* 356.23±42.19 471.57±31.71* 8.46±1.82 30.04±2.83*t值 0.147 4.656 0.339 9.024 0.082 17.492 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 免疫功能 治療后兩組患者血清IFN-γ水平與IFN-γ/IL-4比值均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組；血清IL-4水平均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標比較(±s)

表3 兩組患者免疫功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IFN-γ：干擾素-γ；IL-4：白細胞介素-4。

組別 例數 IFN-γ(ng/L) IL-4(ng/L) IFN-γ/IL-4治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 201.07±28.42 180.09±30.15* 165.71±19.47 187.87±20.09* 1.22±0.27 0.96±0.21*觀察組 50 202.13±28.45 147.52±26.47* 164.96±19.42 220.14±21.56* 1.23±0.25 0.69±0.12*t值 0.186 5.740 0.193 7.743 0.192 7.894 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 保胎情況與不良反應 隨訪后，觀察組患者保胎總成功率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而兩組患者治療期間的不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者保胎情況與不良反應比較[例(%)]

3 討論

復發(fā)性流產屬于臨床較為常見的婦科疾病，該疾病的發(fā)生已被證實與血栓前狀態(tài)、內分泌異常、免疫因素等存在密切聯(lián)系，可直接影響患者的妊娠結局，且對于胎兒的生存有嚴重威脅。阿司匹林可有效改善血液循環(huán)，降低血液黏稠度與血小板活性，有效抑制血栓形成，但長時間服用常規(guī)劑量的阿司匹林會降低患者機體內前列腺素的合成，增加孕婦產程延長、羊水減少、胎兒動脈導管狹窄等不良反應的發(fā)生風險，因此通常給予患者小劑量藥物進行治療[4]。

低分子肝素可以對機體的凝血酶進行調節(jié)，進而起到抗凝作用，抑制血栓前狀態(tài)，最終起到持久抗血栓的效果，此外，其還可以對機體胎兒發(fā)育的相關細胞進行滋養(yǎng)，在提升其發(fā)育能力的同時增加胎盤的血流灌注水平，促進機體內子宮肌蛋白的合成，提高滋養(yǎng)細胞的分化作用，穩(wěn)定性激素，最終緩解患者臨床子宮出血、腹痛等癥狀[5-6]。血漿FIB、PLT、APTT和TT作為體現(xiàn)機體凝血功能的重要觀察指標，在產婦的妊娠過程中具有重要的檢測意義，產婦孕期的凝血功能常會因血液長期處于高凝狀態(tài)進而出現(xiàn)一定的變化，若其水平出現(xiàn)異常，則易導致機體內纖溶蛋白酶的活性降低，促使產婦發(fā)生血栓前狀態(tài)[7]。本研究中，治療后，觀察組患者血漿FIB水平顯著低于對照組；血漿APTT與TT指標顯著長于對照組，提示低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復發(fā)性流產可有效改善患者的凝血指標，促進凝血功能的恢復。分析其原因在于，低分子肝素屬于一種抗凝劑，其通過對機體內的抗凝血因子與凝血酶產生抑制作用，來發(fā)揮持續(xù)的抗血栓作用，此外，其還可通過減少過氧化物的產生而抑制血小板聚集，進一步發(fā)揮抗凝作用，改善機體凝血功能[8]。

激素水平紊亂是導致復發(fā)性流產的重要因素之一，在妊娠早期，患者體內的孕激素不再由卵巢黃體分泌，而是轉變?yōu)橛商ケP滋養(yǎng)層細胞分泌；血清E2與HCG可作為反映胚胎生長發(fā)育情況的重要觀察指標[9-10]。本研究中，治療后觀察組患者血清相關性激素（HCG、E2、P）水平顯著高于對照組，提示低分子肝素聯(lián)合阿司匹林可有效調節(jié)復發(fā)性流產患者的性激素水平。低分子肝素可增強機體滋養(yǎng)細胞的分化，促進胚胎的發(fā)育能力，進而使得子宮內膜的黏附與植入作用增強[11-12]。

在輔助性T淋巴細胞1（Th1）/輔助性T淋巴細胞2（Th2）比值處于動態(tài)平衡狀態(tài)下，母胎保持著正常的妊娠狀態(tài)，一旦出現(xiàn)失調，則易引發(fā)流產。IFN-γ主要由Th1分泌，對細胞的免疫具有促進作用，當滋養(yǎng)層細胞的增殖減少時，IFN-γ呈高表達水平，而IL-4等細胞因子由Th2細胞分泌，當其分泌過多時，可促進B細胞的增殖與分化，進一步通過對Th1細胞因子分泌的抑制而發(fā)揮免疫耐受作用，有益于胚胎的生長與發(fā)育[13]。低分子肝素可增加滋養(yǎng)細胞的分化，使得患者機體免疫因子水平保持平衡的同時，增強機體自身對于促流產因子（抗心磷脂抗體）的清除率，此外該藥物還可以作用于粒細胞附近的內皮組織，抑制黏附作用的同時降低黏附因子的表達，減輕炎癥反應對機體造成的損傷，發(fā)揮免疫調節(jié)作用，最終改善復發(fā)性流產患者的免疫功能，提升胚胎存活率與保胎效果[14]。且低分子肝素通過皮下注射的方式進行治療，可確保藥物不會通過胎盤屏障進入胎盤被胎兒吸收，亦不分泌于乳汁中而影響新生兒的生長發(fā)育，臨床用藥安全性較高[15]。本研究中，治療后兩組患者血清IFN-γ水平與IFN-γ/IL-4比值均顯著降低，IL-4水平顯著升高，且觀察組患者的血清IFN-γ水平與IFN-γ/IL-4比值均顯著低于對照組，血清IL-4水平與保胎總成功率均顯著高于對照組，提示低分子肝素聯(lián)合阿司匹林應用于復發(fā)性流產可以降低母體對胚胎的免疫耐受能力，提高胚胎存活率，進而達到更為顯著的治療效果。

綜上，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林可改善復發(fā)性流產患者的凝血功能，調節(jié)性激素水平，降低對胚胎的免疫耐受能力，并提升患者的保胎成功率，且兩種藥物聯(lián)合使用未見嚴重性不良反應；但本研究樣本量較少，研究結果可能存在偏差，后期應擴大樣本量，深入分析低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對復發(fā)性流產患者各項機體指標的影響，為臨床治療該疾病提供更加準確的治療依據。