兩種誘導(dǎo)方案治療兒童急性髓系白血病的效果分析

李 艷，郭 雷，盧立慧，常 穎，王文鵬，李 宣，高吉照

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 徐州 221002）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）屬于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，是兒童時(shí)期常見(jiàn)的高度異質(zhì)性的惡性腫瘤性疾病，其具有病情危重、進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，由于髓系造血干細(xì)胞的無(wú)限克隆，導(dǎo)致患兒表現(xiàn)出全身性貧血、局部出血及發(fā)熱等癥狀。目前AML的治療仍是血液病治療領(lǐng)域的難點(diǎn)，其中柔紅霉素結(jié)合阿糖胞苷方案（DA）為AML的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，該方案能夠?qū)Π籽〖?xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散產(chǎn)生抑制，從而緩解病情，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但化療期間發(fā)生感染、出血等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此臨床應(yīng)用受限[1]。依托泊苷為半合成的鬼臼乙苷類抗腫瘤藥物，其作用于腫瘤細(xì)胞的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，能夠抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ連接酶的活性，誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，從而引發(fā)癌細(xì)胞凋亡，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促腫瘤細(xì)胞凋亡的雙重抗腫瘤效果，已被廣泛用于淋巴瘤、白血病及多種實(shí)體腫瘤中[2]。基于此，本研究旨在探討兩種不同誘導(dǎo)方案對(duì)AML患兒血小板及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2019年10月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的84例AML患兒為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組42例。對(duì)照組中男患兒21例，女患兒21例；年齡8～12周歲，平均（10.36±0.23）周歲；病程1～12個(gè)月，平均（6.12±0.65）個(gè)月。觀察組中男患兒20例，女患兒22例；年齡7～13周歲，平均（10.22±0.25）周歲；病程2～13個(gè)月，平均（6.26±0.75）個(gè)月。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》[3]中關(guān)于AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；患兒確診時(shí)年齡 ＜ 18周歲；初次診斷為AML者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本次研究使用藥物存在過(guò)敏史者；合并嚴(yán)重先天性心臟病或肝腎功能障礙者；合并其他嚴(yán)重感染性疾病者；不愿配合治療者等。本研究獲得院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患兒法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 化療方法 監(jiān)測(cè)入院后患兒各項(xiàng)生命指標(biāo)變化，包括血常規(guī)、血液生化檢測(cè)等。對(duì)照組患兒進(jìn)行DA方案化療：第1～3 天予以注射用鹽酸柔紅霉素（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格：20 mg/支）靜脈注射40 mg/m2，1次/d；第1～7 天予以注射用鹽酸阿糖胞苷（國(guó)藥一心制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083649，規(guī)格：100 mg/支）靜脈注射，100～200 mg/m2，1次/d。觀察組患兒進(jìn)行柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷（DAE）方案化療：在對(duì)照組患兒化療的基礎(chǔ)上，于第1～5 天予以依托泊苷注射液[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143143，規(guī)格：5 mL∶0.1 g]靜脈注射100 mg/m2，1次/d。兩組患兒均以28 d為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。對(duì)化療后骨髓抑制期（停止化療后7～14 d）和恢復(fù)期（停止化療后21～28 d）實(shí)施骨髓穿刺評(píng)估。若患兒第1周期獲得完全緩解，則應(yīng)用緩解/鞏固治療，后期根據(jù)患兒法定監(jiān)護(hù)人意愿采取自體造血干細(xì)胞移植；若患兒第1周期未獲得完全緩解但原始細(xì)胞比例降低60%以上則再進(jìn)行1個(gè)周期化療；若第2周期化療獲得完全緩解，則進(jìn)行鞏固治療，若第2周期仍未獲得緩解，則治療失敗，而后進(jìn)行挽救治療。鞏固治療方案：低?；純哼M(jìn)行2個(gè)療程治療，第1個(gè)療程：1～2 d予以注射用鹽酸米托蒽醌（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020964，規(guī)格：5 mg/支）靜脈注射10 mg/m2，聯(lián)合阿糖胞苷靜脈注射3 d，每次靜脈注射2 g/m2，1次/12 h；第2個(gè)療程：于1～3 d靜脈注射依托泊苷150 mg/m2，聯(lián)合阿糖胞苷3 g/m2靜脈注射3 d，1次/d。中?；蚋呶；純海夯诘臀；純?個(gè)療程的基礎(chǔ)上同時(shí)進(jìn)行1～2 d靜脈注射阿糖胞苷，每次3 g/m2，1次/12 h；聯(lián)合培門冬酶注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015，規(guī)格：5 mL∶3 750 IU）2 500 IU/m2，于第4劑阿糖胞苷注射后3 h進(jìn)行肌注，共1次。均以28 d為1個(gè)周期，共進(jìn)行2個(gè)周期的鞏固治療，并隨訪2年。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患兒的治療效果。根據(jù)患兒中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)水平評(píng)估，其中中性粒細(xì)胞正常值為（1.8～6.3）×109/L；血紅蛋白正常值：男性120～160 g/L、女性110～150 g/L；血小板計(jì)數(shù)正常值為（100～300）×109/L。將治療效果分為：完全緩解（患兒中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)均恢復(fù)至正常范圍）；部分緩解（患兒中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)有所恢復(fù)，但未達(dá)正常范圍值）；未緩解（患兒中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)均未改善）[3]?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。②比較兩組患兒中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常值時(shí)間。取兩組患兒清晨空腹靜脈血3 mL，中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)均采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)。③比較兩組患兒化療前、化療2個(gè)療程后血清VEGF、VEGFR、BFGF水平。血液采集方式同②，按照3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為10 cm，獲取血清，保存于-20 ℃環(huán)境下，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清VEGF、VEGFR、BFGF水平。④統(tǒng)計(jì)兩組患兒隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、血紅蛋白減少、感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，使用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，使用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 觀察組患兒臨床總有效率（59.52%）顯著高于對(duì)照組（38.10%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療效果比較[例(%)]

2.2 中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常值時(shí)間 觀察組患兒中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常值時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患兒中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常值時(shí)間比較(±s, d)

表2 兩組患兒中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常值時(shí)間比較(±s, d)

組別 例數(shù) 中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常值時(shí)間血紅蛋白恢復(fù)正常值時(shí)間血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常值時(shí)間對(duì)照組 42 18.35±2.36 18.39±2.18 17.33±1.05觀察組 42 12.21±2.35 13.02±2.16 12.27±1.03 t值 11.948 11.340 22.295 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血管生成因子水平 與化療前比，化療2個(gè)療程后兩組患兒血清VEGF、VEGFR、BFGF水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患兒血管生成因子水平比較(±s)

表3 兩組患兒血管生成因子水平比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；VEGFR：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；BFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。

組別 例數(shù) VEGF(pg/mL) VEGFR(pg/mL) BFGF(ng/mL)治療前 化療2個(gè)療程后 治療前 化療2個(gè)療程后 治療前 化療2個(gè)療程后對(duì)照組 42 362.11±27.18 255.61±20.58* 2 512.33±156.48 1 697.60±212.19* 2.55±0.33 2.13±0.12*觀察組 42 368.22±26.59 201.29±20.30* 2 514.12±154.89 1 211.22±223.09* 2.50±0.34 1.99±0.11*t值 1.041 12.178 0.053 10.238 0.684 5.574 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng) 隨訪期間觀察組患兒血紅蛋白減少、貧血發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患兒骨髓抑制、感染、肝腎功能損傷發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

AML是由于骨髓中白細(xì)胞克隆性、惡性增殖，對(duì)機(jī)體正常造血功能形成顯著抑制，從而對(duì)其他組織器官造成損傷的惡性腫瘤，其主要表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱、出血、感染，以及臟器代謝異常等，嚴(yán)重者會(huì)危及患兒生命。目前臨床對(duì)于其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，有研究者認(rèn)為，AML主要是由于環(huán)境因素和遺傳等因素引起[4]。兒童AML的治療仍是臨床研究的難點(diǎn)，如何提高患兒緩解率、延長(zhǎng)生存期、改善生存質(zhì)量是臨床持續(xù)關(guān)注的重點(diǎn)。

DA為治療AML的標(biāo)準(zhǔn)化療誘導(dǎo)方案，在AML誘導(dǎo)緩解期能夠獲得良好的完全緩解率。柔紅霉素作用于核酸合成過(guò)程，可與DNA結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤的效果[5]；阿糖胞苷為細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖[6]。雖然這一標(biāo)準(zhǔn)化療方案的應(yīng)用對(duì)于AML患兒的臨床緩解率較高，但部分AML患兒在化療期間可能出現(xiàn)骨髓抑制、血小板降低等不良反應(yīng)，影響整體治療效果，因此臨床需要更為合理的誘導(dǎo)化療方案以提高治療效果，并改善患兒預(yù)后。依托泊苷能夠干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，而在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ插入DNA中能夠發(fā)揮細(xì)胞斷裂反應(yīng)，從而對(duì)DNA修復(fù)產(chǎn)生影響，因而依托泊苷可間接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)，故在DA標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上結(jié)合依托泊苷進(jìn)行治療，可進(jìn)一步提高其臨床療效，改善患兒的臨床癥狀[7]。此外，依托泊苷配合標(biāo)準(zhǔn)化療方案可通過(guò)改變腫瘤表觀遺傳學(xué)，而達(dá)到化療增敏、抗腫瘤效果，而且其化療不良反應(yīng)輕微，應(yīng)用相對(duì)安全[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常值時(shí)間均顯著短于對(duì)照組；觀察組患兒血紅蛋白減少、貧血發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，提示使用DAE方案治療AML患兒，與DA化療方案相比較療效更好，能夠有效縮短患兒血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間，且化療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好。

血管生成調(diào)控因子是評(píng)估AML患兒血管形成活躍情況的靈敏指標(biāo)，其中VEGF為促血管生成主要調(diào)控因子，在AML患兒機(jī)體中呈高表達(dá)，高水平VEGF不僅會(huì)刺激白血病細(xì)胞自身增殖，而且對(duì)于刺激血管內(nèi)皮增生、新生兒血管生成方面有積極意義[9]；VEGF、VEGFR均能夠促進(jìn)體內(nèi)微血管生成，且相互結(jié)合后可刺激白血病細(xì)胞快速增殖，從而惡化病情[10]；BFGF在正常生理狀態(tài)下僅以微量存在，對(duì)促進(jìn)細(xì)胞分裂和刺激血管生長(zhǎng)有著關(guān)鍵作用，但機(jī)體發(fā)生癌變時(shí)，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞中BFGF基因活性，通過(guò)自分泌使其水平升高，從而促進(jìn)腫瘤快速生長(zhǎng)[11]。依托泊苷作為一種抗血管生成藥物，通過(guò)對(duì)VEGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生抑制作用，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)能力，延緩病情進(jìn)展[12-13]。本研究結(jié)果表明，化療2個(gè)療程后觀察組患兒血清VEGF、VEGFR、BFGF水平均顯著低于對(duì)照組，表明DAE方案治療AML患兒可明顯降低血管生長(zhǎng)因子水平，改善患兒臨床癥狀。

綜上，使用DAE方案治療AML能夠有效降低血管生長(zhǎng)因子水平，改善患兒臨床癥狀，縮短患兒骨髓造血恢復(fù)時(shí)間，且化療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好，值得臨床推廣。