阿加曲班對(duì)急性腦梗死患者凝血功能與血液流變學(xué)的影響

楊 來

（寶應(yīng)二圓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225800）

急性腦梗死是由血栓、顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化等因素導(dǎo)致腦組織供血突然中斷所致，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生腦組織壞死；另外，該疾病與血小板、纖維蛋白原及血液黏稠度增高等病理因素有關(guān)，患者應(yīng)注意加強(qiáng)體育鍛煉、控制血壓、清淡飲食、保持情緒穩(wěn)定等，以避免該疾病反復(fù)發(fā)作[1]。目前臨床多采用尿激酶進(jìn)行早期溶栓治療，可有效調(diào)節(jié)患者腦部血液再灌注，起到短時(shí)間內(nèi)解除栓塞的效果，但部分患者在接受溶栓治療后，可出現(xiàn)血管再閉塞，影響機(jī)體康復(fù)，甚至出現(xiàn)病情惡化[2-3]。阿加曲班作為凝血酶抑制劑，在患者接受溶栓治療后，通過靜脈給藥的方式有效改善了血液的高凝狀態(tài)，抵抗血小板聚集，且相關(guān)研究指出，該藥物可通過與凝血酶的可逆性結(jié)合，進(jìn)一步降低凝血酶的活性，發(fā)揮強(qiáng)效的抗凝作用[4]?；诖?，本研究納入了160例急性腦梗死患者，分析單用尿激酶與在此基礎(chǔ)上加用阿加曲班對(duì)患者凝血功能與血漿黏度，全血低、高切黏度指標(biāo)變化的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年8月于寶應(yīng)二圓醫(yī)院進(jìn)行診治的160例急性腦梗死患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組展開研究。對(duì)照組（80例，尿激酶靜脈滴注治療）中男、女患者分別為41、39例；年齡45～73歲，平均（58.36±5.26）歲；發(fā)病至送診時(shí)間1～4 h，平均（2.59±0.16） h；合并癥：高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥各30、26、13、6例。觀察組（80例，尿激酶+阿加曲班治療）中男、女患者各40例；年齡46～73歲，平均（59.59±5.19）歲；發(fā)病至送診時(shí)間1～5 h，平均（2.61±0.16） h；合并癥：高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥各35、28、11、10例。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，且經(jīng)臨床CT檢查確診者；首次發(fā)病者；發(fā)病至入院時(shí)間在24 h內(nèi)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)參與除本研究外的其他研究者；伴有嚴(yán)重感染性疾病者；合并顱內(nèi)炎癥、腦積水、腦出血等顱內(nèi)病變者；具有出血傾向，且凝血功能障礙者等。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)此研究，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 予以兩組患者常規(guī)降壓、改善腦水腫、維持水和電解質(zhì)平衡等治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上將100萬U的注射用尿激酶（南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920040，規(guī)格：10萬U/支）與100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合，靜脈滴注治療，100萬U/次，1次/d，于30 min內(nèi)滴注完畢。觀察組患者在上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918，規(guī)格：20 mL∶10 mg）靜脈泵注治療，于治療第1～2天，取60 mg阿加曲班注射液與150 mL 0.9%氯化鈉溶液混合后，靜脈持續(xù)泵入，1次/d；治療第3～7天，20 mg/次，1次/d。1個(gè)療程為7 d，兩組患者均治療2個(gè)療程，并于治療后隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。隨訪結(jié)束后依據(jù)《神經(jīng)內(nèi)科常見病診療精要》[6]中的相關(guān)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定兩組患者的臨床效果，顯效：患者頭痛、吞咽困難、惡心等臨床癥狀基本消失，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[7]評(píng)分降低＞80%；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分降低30%～80%；無效：患者臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)且隨病情加重，NIHSS評(píng)分降低＜30%?？傆行?顯效率+有效率。②凝血功能。分別于治療前后采集所有患者空腹靜脈血5 mL，取其中3 mL置于預(yù)先盛有抗凝劑的試管中，離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min）后取血漿，檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間，儀器選用全自動(dòng)血凝儀。③血液流變學(xué)。取剩余2 mL血液樣本，血漿制備方式同②，檢測(cè)兩組患者治療前后的血漿黏度、全血低切黏度及全血高切黏度，儀器選用全自動(dòng)血液流變分析儀。④神經(jīng)功能與活動(dòng)能力評(píng)分。于治療前與治療后3個(gè)月評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能與活動(dòng)能力，分別采用NIHSS評(píng)分與日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）[8]評(píng)分，其中NIHSS評(píng)分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越高說明神經(jīng)功能恢復(fù)越差；ADL總分為100分，分?jǐn)?shù)越高說明患者的活動(dòng)能力越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（臨床療效）和計(jì)量資料（凝血功能、血液流變學(xué)、神經(jīng)功能與活動(dòng)能力）分別用[例(%)]、(±s)表示，并分別采用χ2、t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 凝血功能 治療后兩組患者血漿凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間均較治療前顯著延長(zhǎng)，且觀察組顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較(±s, s)

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較(±s, s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 凝血酶原時(shí)間 活化部分凝血活酶時(shí)間治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 80 11.29±1.58 13.24±1.65*24.47±4.25 31.38±4.35*觀察組 80 11.37±1.16 15.28±1.26*23.35±3.22 42.42±5.57*t值 0.365 8.789 1.879 13.972 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 血液流變學(xué) 治療后兩組患者各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)（血漿黏度及全血高、低切黏度）水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s, mPa·s)

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s, mPa·s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 血漿黏度 全血低切黏度 全血高切黏度治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 80 1.73±0.45 1.51±0.41* 9.65±0.45 7.79±0.54* 5.38±0.61 4.12±0.11*觀察組 80 1.72±0.47 1.26±0.36* 9.74±0.42 6.65±0.79* 5.42±0.35 3.06±0.14*t值 0.137 4.098 1.308 10.655 0.509 53.250 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 神經(jīng)功能與活動(dòng)能力評(píng)分 治療后3個(gè)月兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組；ADL評(píng)分均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者神經(jīng)功能與活動(dòng)能力評(píng)分比較(±s, 分)

表4 兩組患者神經(jīng)功能與活動(dòng)能力評(píng)分比較(±s, 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；ADL：日常生活活動(dòng)能力量表。

組別 例數(shù) NIHSS評(píng)分 ADL評(píng)分治療前 治療后3個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月對(duì)照組 80 20.64±4.52 13.24±3.44*42.33±8.62 75.20±10.22*觀察組 80 21.30±3.16 10.11±2.62*43.06±5.03 81.32±3.62*t值 1.070 6.474 0.654 5.049 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

急性腦梗死患者常伴隨著不同程度的偏癱、失語等，嚴(yán)重者則會(huì)出現(xiàn)昏迷，威脅患者的生命健康與安全。尿激酶的主要作用是降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原，可直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，對(duì)溶解血栓起效快、效果好，靜脈滴注后可提升患者體內(nèi)纖溶酶的活性，早期開放血管，使處于缺血、缺氧狀態(tài)的腦組織盡早得到灌注，進(jìn)而減少梗塞面積，改善預(yù)后，但患者治療后機(jī)體康復(fù)效果高低不一，就目前來看，溶栓后患者存在最大的問題之一為抗凝效果不穩(wěn)定，會(huì)導(dǎo)致患者再次發(fā)生血栓或者梗死，因此結(jié)合效果良好的抗凝藥物一同治療對(duì)該疾病的臨床意義重大[9-10]。

阿加曲班作為一種凝血酶抑制劑，能夠與凝血酶上的特異性催化位點(diǎn)相結(jié)合，達(dá)到抑制凝血酶活性、延長(zhǎng)凝血時(shí)間的作用[11]。與臨床傳統(tǒng)抗凝藥物相比，阿加曲班具有高度的選擇性，且其分子量極小，給藥劑量與抗凝效果呈正相關(guān)，該藥物在與凝血酶結(jié)合的同時(shí)會(huì)重新游離凝血酶，并再次和處于游離狀態(tài)的凝血酶逆性結(jié)合，進(jìn)一步改善機(jī)體的凝血功能[12]；另外，臨床研究證實(shí)，阿加曲班在抑制血小板聚集時(shí)，并未對(duì)血小板數(shù)量造成影響[13]。本研究中，觀察組患者治療后血漿凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間指標(biāo)水平均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，提示阿加曲班可有效改善急性腦梗死患者的凝血功能，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。

阿加曲班和尿激酶聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)達(dá)到了抗凝和溶栓的作用，避免了患者的溶栓治療后抗凝效果不佳引起的凝血功能下降等問題[14]。本研究中，治療后，觀察組患者各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組；治療后3個(gè)月，觀察組患者的NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，提示阿加曲班可有效降低急性腦梗死患者機(jī)體的血液黏度，改善血液流變學(xué)，促進(jìn)神經(jīng)功能與機(jī)體活動(dòng)能力的恢復(fù)。分析其原因在于，阿加曲班能夠直接阻滯血細(xì)胞的凝集，且對(duì)血凝塊中凝血酶和纖溶酶具有抑制作用，同時(shí)還可降低與纖維蛋白相結(jié)合的凝血酶活性，進(jìn)而達(dá)到降低纖維蛋白原水平、提高血流速度的作用；另外，阿加曲班通過靜脈給藥后具有起效快、代謝快等特點(diǎn)，同時(shí)其體內(nèi)蓄積量較小，進(jìn)一步降低缺血半暗帶形成血栓的概率，同時(shí)也會(huì)縮小缺血半暗帶的范圍，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)與活動(dòng)功能的恢復(fù)[15]。

綜上，阿加曲班可有效改善急性腦梗死患者的凝血功能，并降低血液黏度，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，促進(jìn)其神經(jīng)功能與活動(dòng)能力的恢復(fù)，療效顯著，建議臨床推廣應(yīng)用并進(jìn)一步展開深入研究。但本研究樣本量偏少且為單中心研究，對(duì)急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制與預(yù)防治療研究不全面是本研究的缺陷與不足，后期可增加樣本量并進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步全面認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)病機(jī)制，以期為臨床更好地預(yù)防、治療急性腦梗死提供參考依據(jù)。