腺苷A2A受體拮抗劑通過PI3K途徑抑制小鼠瘢痕增生的實驗研究

張汝鋒 肖虎

[摘要]目的：探究腺苷A2A受體（A2AR）拮抗劑SCH58261對小鼠瘢痕增生的影響，并進一步分析該影響作用與PI3K途徑的相關(guān)性。方法：實驗1：將32只BALB/c雄性小鼠隨機分為4組（n=8）。各組均制備瘢痕增生模型，第5～14天時，對照組和模型組均用生理鹽水局部注射、高低劑量組分別給2 mg/kg、5 mg/kg A2AR拮抗劑SCH58261局部注射，每日1次、連續(xù)10 d。實驗2：將32只BALB/c雄性小鼠隨機分為4組（n=8）。各組制備瘢痕增生模型，第5～14天，Ad-NC組局部注射Ad-NC及生理鹽水，Ad-NC+模型組局部注射Ad-NC及生理鹽水、Ad-NC+高劑量組局部注射Ad-NC及5 mg/kg SCH58261局部注射、Ad-PI3K+高劑量組局部注射Ad-PI3K及5 mg/kg SCH58261局部注射，每日1次，連續(xù)10 d。采用HE染色觀察增生瘢痕的組織學特征，采用Western blot檢測轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、Ⅰ型膠原（Col-Ⅰ）、Ⅲ型膠原（Col-Ⅲ）、p-PI3K、p-AKT的表達水平。結(jié)果：實驗1：模型組出現(xiàn)了典型的瘢痕增生，TGF-β1、Col-I、Col-III、p-PI3K、p-AKT的表達水平均高于對照組;低劑量組和高劑量組瘢痕增生明顯改善，TGF-β1、Col-I、Col-III、p-PI3K、p-AKT的表達水平均低于模型組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;實驗2：過表達PI3K后，高劑量SCH58261改善瘢痕增生及抑制TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ表達的作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)（P<0.05）。結(jié)論：腺苷A2AR受體拮抗劑SCH58261能夠抑制小鼠瘢痕增生，且這一作用與抑制PI3K途徑有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]瘢痕增生;腺苷A2A受體;拮抗劑;PI3K途徑;TGF-β1;膠原

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）04-0100-05

Experimental Study on Adenosine A2A Receptor Antagonist Inhibiting Scar Hyperplasia in Mice Through PI3K Pathway

ZHANG Rufeng，XIAO Hu

（Department of Burn and Wound Repair，Shandong Provincial Hospital，Jinan 250021，Shandong，China）

Abstract： Objective To investigate the effect of adenosine A2A receptor （A2AR） antagonist SCH58261 on scar hyperplasia in mice， and furtherly analyze the correlation between this effect and PI3K pathway. Methods Experiment 1： 32 BALB/C male mice were randomly divided into four groups （n=8）. The scar hyperplasia model was prepared in each group. At 5～14 d， the control group and the model group were injected with normal saline， and the high and low dose groups were injected with 2mg/kg and 5mg / kg A2AR antagonist SCH58261 respectively， once a day for 10 days. Experiment 2： 32 BALB/C male mice were randomly divided into four groups （n=8）. The scar hyperplasia model was prepared in each group. At 5～14d， Ad-NC group was injected with Ad-NC and normal saline， ad Ad-NC+model group was injected with Ad-NC and normal saline， ad Ad-NC+high dose group was injected with Ad-NC and 5 mg / kg SCH58261， Ad-PI3K + high dose group was injected with Ad-PI3K and 5mg/kg SCH58261， once a day for 10 days.Then HE staining was used to observe the histological characteristics of hypertrophic scars， and western blot was used to detect transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， type I collagen （Col-I）， type III collagen （Col-III）， p-PI3K， p- The expression level of AKT. Results Experiment 1： The model group had typical scar hyperplasia， the expression levels of TGF-β1， Col-I， Col-III， p-PI3K， and p-AKT were higher than those of the control group. scar hyperplasia was obvious in the low-dose and high-dose groups improved， the expression levels of TGF-β1， Col-I， Col-III， p-PI3K， and p-AKT were lower than the model group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Experiment 2： After overexpression of PI3K， high The effect of SCH58261 on improving scar hyperplasia and inhibiting the expression of TGF-β1， Col-I and Col-III was reversed （P<0.05）. Conclusion The adenosine A2AR receptor antagonist SCH58261 can inhibit scar hyperplasia in mice， and this effect is related to the inhibition of PI3K pathway.

Key words： scar hyperplasia; adenosine A2A receptor; antagonist; PI3K pathway; TGF-β1; collagen

瘢痕增生是創(chuàng)面修復(fù)的方式之一，以成纖維細胞異常增殖、細胞外基質(zhì)尤其是膠原過度沉積為特征，形成瘢痕時不僅影響外觀，還可引起疼痛、瘙癢等癥狀，嚴重時還會影響關(guān)節(jié)功能[1-3]。目前，瘢痕增生的機制尚未完全闡明，臨床上也缺乏有效的防治手段。腺苷受體家族中的腺苷A2A受體（A2AR）與瘢痕增生的關(guān)系最為密切。國內(nèi)肖虎的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，敲除A2AR后瘢痕增生明顯減輕、瘢痕內(nèi)I型膠原減少[4-5];國外Perez-Aso M的細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，A2AR激動劑通過激活PI3K途徑增加成纖維細胞中膠原合成[6]。由此提出假設(shè)：A2AR可能通過PI3K途徑參與瘢痕增生的形成。為了驗證這一假設(shè)，本研究以瘢痕增生小鼠為實驗對象，具體觀察了腺苷A2A受體拮抗劑通過PI3K途徑抑制小鼠瘢痕增生的作用及機制，旨在闡明瘢痕增生發(fā)病機制，并為防治瘢痕增生提供科學依據(jù)。

1? 材料和方法

1.1 動物：8～10周齡的BALB/c雄性小鼠共64只、體質(zhì)量18～20 g，購自上海杰思捷實驗動物有限公司，生產(chǎn)許可SCXK（滬）2018-0004。

1.2 試劑：A2AR拮抗劑SCH58261購自美國MCE公司;陰性對照腺病毒（Ad-NC）以及過表達PI3K的腺病毒（Ad-PI3K）購自上海吉凱公司;HE染色試劑盒、RIPA裂解液、BCA蛋白定量試劑盒購自上海碧云天公司;轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、Ⅰ型膠原（Col-Ⅰ）、Ⅲ型膠原（Col-Ⅲ）、β-actin一抗購自美國Abcam公司;PI3K、AKT、p-PI3K、p-AKT一抗購自美國CST公司。

1.3 儀器：正置顯微鏡購自日本Nikon公司;凝膠成像系統(tǒng)購自上海天能公司。

1.4 方法

1.4.1 動物分組、造模、干預(yù)

實驗1：將32只實驗動物分為對照組、模型組、低劑量組和高劑量組，每組各8只。參照肖虎[5]及林康[7]的研究進行假手術(shù)操作及瘢痕增生模型制備。對照組進行假手術(shù)操作，背部剃毛后做一長2 cm的切口，用6-0尼龍線縫合，第4天時拆除縫線并將固定拉伸機械裝置固定在切口表面，但不進行拉伸，持續(xù)至第14天;后3組按照下列方法制備瘢痕增生模型：采用與對照組相同的方法制作切口、縫合并在第4天時拆除縫線、固定拉伸機械裝置，拉伸切口至第14天。放置拉伸機械裝置后次日開始進行干預(yù)，低劑量組和高劑量組分別給予2 mg/kg和5 mg/kg SCH58261局部注射，對照組和模型組給予等劑量生理鹽水局部注射，每日1次，共10 d。分別在第7、10、14天時，對比各組的瘢痕生長狀態(tài)，以評估SCH58261對瘢痕增生的抑制作用。

實驗2：將32只實驗動物分為Ad-NC組、Ad-NC+模型組、Ad-NC+高劑量組、Ad-PI3K+高劑量組，每組各8只。Ad-NC組采用對照組相同的方法進行假手術(shù)操作，第4～14天局部注射Ad-NC及生理鹽水;后三組制備瘢痕增生模型，具體方法同上文所述后三組，在拉伸過程中，Ad-NC+模型組給予Ad-NC及生理鹽水局部注射、Ad-NC+高劑量組給予Ad-NC及5 mg/kg SCH58261局部注射、Ad-PI3K+高劑量組給予Ad-PI3K及5 mg/kg SCH58261局部注射，每日1次，共10 d。以此實驗來驗證PI3K在SCH58261抑制瘢痕增生中的作用。

第14天時處死實驗1和實驗2中的64只動物、分離增生瘢痕組織并分為兩份，一份用4%多聚甲醛固定并進行石蠟包埋，另一份用液氮冷凍并在-80℃低溫冰箱中保存。

1.4.2 HE染色：取石蠟包埋的增生瘢痕組織，制備病理切片后采用HE染色試劑盒進行染色，按照試劑盒說明性進行操作，在顯微鏡下觀察增生瘢痕的組織學特征，按照瘢痕厚度/周圍正常皮膚組織厚度計算瘢痕抬高指數(shù)。

1.4.3 Western Blot檢測：取液氮冷凍的增生瘢痕組織，加入RIPA裂解液后勻漿提取蛋白，采用BCA試劑盒檢測蛋白含量，取30 μg蛋白進行Western Blot檢測。在SDS-聚丙烯酰胺中電泳分離不同分子量的蛋白后電轉(zhuǎn)移至PVDF膜，5%脫脂牛奶室溫封閉PVDF膜1 h，1：1 000稀釋的TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、PI3K、AKT、p-PI3K、p-AKT一抗或1：3 000稀釋的β-actin一抗4℃孵育過夜，洗膜3次后室溫孵育1：2 000稀釋的二抗1 h，最后在凝膠成像系統(tǒng)內(nèi)顯影得到蛋白條帶及灰度值，計算TGF-β1/β-actin、Col-Ⅰ/β-actin、Col-Ⅲ/β-actin、p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT的灰度值比值作為蛋白相對表達水平。

1.5 統(tǒng)計學分析：采用SPSS 21.0軟件錄入數(shù)據(jù)，計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗符合正態(tài)分布并采用均數(shù)±標準差表示，多組間的比較采用方差分析、兩兩比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1 實驗1中4組瘢痕生長狀態(tài)對比：造模過程中，對照組創(chuàng)面逐漸愈合，未見明顯瘢痕增生;模型組的愈合創(chuàng)面內(nèi)可見明顯瘢痕增生、隆起;低劑量組和高劑量組的瘢痕增生較模型組明顯改善。見圖1。

2.2 實驗1中4組瘢痕組織學特征及瘢痕抬高指數(shù)比較：對照組皮膚組織中細胞形態(tài)正常、膠原纖維排列整齊;模型組增生瘢痕中可見大量成纖維細胞、膠原纖維及新生血管，排列混亂、部分呈結(jié)節(jié)狀或旋渦狀，還可見炎癥細胞浸潤，整體瘢痕組織學特征以及瘢痕抬高指數(shù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;低、高劑量組增生瘢痕組織學特征較模型組明顯改善，瘢痕抬高指數(shù)較模型組降低，且高劑量組整體改善效果較低劑量組更明顯，瘢痕抬高指數(shù)也較低劑量組更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖2～3。

2.3 實驗1中4組增生瘢痕中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ表達水平比較：與對照組比較，模型組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;與模型組比較，低劑量組、高劑量組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯降低，且高劑量組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖4、表1。

2.4 實驗1中4組增生瘢痕中p-PI3K、p-AKT表達水平的比較：與對照組比較，模型組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;與模型組比較，低劑量組、高劑量組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯降低，且高劑量組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖5、表2。

2.5 實驗2中4組增生瘢痕中p-PI3K、p-AKT表達水平的比較：與Ad-NC組比較，Ad-NC+模型組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;與Ad-NC+模型組比較，Ad-NC+高劑量組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;與Ad-NC+高劑量組比較，Ad-PI3K+高劑量組增生瘢痕組織中p-PI3K、p-AKT的表達水平明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖6、表3。

2.6 實驗2中4組小鼠增生瘢痕組織學特征及抬高指數(shù)的比較：Ad-NC組皮膚組織中細胞形態(tài)正常、膠原纖維排列整齊，Ad-NC+模型組出現(xiàn)了瘢痕增生的組織學改變，瘢痕增生指數(shù)較Ad-NC組增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;Ad-NC+高劑量組瘢痕增生的組織學特征較模型組明顯改善，瘢痕增生指數(shù)較Ad-NC+模型組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;Ad-PI3K+高劑量組瘢痕增生的組織學特征較Ad-NC+高劑量組加重，瘢痕增生指數(shù)較Ad-NC+高劑量組增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖7～8。

2.7 實驗2中4組增生瘢痕中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ表達水平的比較：與Ad-NC組比較，Ad-NC+模型組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;Ad-NC+高劑量組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;與Ad-NC+高劑量組比較，Ad-PI3K+高劑量組增生瘢痕組織中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達水平明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖9、表4。

3? 討論

組織再生和瘢痕增生是兩種常見的創(chuàng)面修復(fù)方式，其中瘢痕增生是成纖維細胞異常增殖、膠原蛋白過度沉積的病理修復(fù)狀態(tài)。在正常的組織修復(fù)過程中，創(chuàng)面內(nèi)纖維母細胞聚集并形成早期纖維組織，有利于組織的再生及修復(fù)。但是，創(chuàng)面較大或創(chuàng)面組織再生能力較弱時，纖維母細胞會大量轉(zhuǎn)化為成纖維細胞，產(chǎn)生大量TGF-β1并刺激Col-Ⅰ、Col-Ⅲ不斷合成，最終在創(chuàng)面局部形成瘢痕增生[8-10]。瘢痕增生會對創(chuàng)面局部的外觀及相應(yīng)的肢體功能產(chǎn)生不利影響，需要進行積極防治。

目前，瘢痕增生的發(fā)病機制尚不十分清楚，多項研究認為成纖維細胞異常增殖引起細胞外基質(zhì)過度堆積與瘢痕增生密切相關(guān)[11-12]。因此，近些年越來越多學者開始關(guān)注成纖維細胞活化及增殖的調(diào)控機制。Perez-Aso M[6]的細胞實驗發(fā)現(xiàn)，A2AR激動劑能夠促進成纖維細胞增殖及膠原蛋白合成，表明A2AR介導(dǎo)的成纖維細胞活化和增殖可能在瘢痕增生中起重要作用。國內(nèi)兩項A2AR與瘢痕增生相關(guān)的動物實驗發(fā)現(xiàn)，敲除A2AR后小鼠瘢痕增生減輕且膠原合成減少[4-5]。本研究以小鼠為實驗對象、參照肖虎[5]及林康[7]的研究制備瘢痕增生模型，模型組肉眼觀察出現(xiàn)了瘢痕增生且HE染色觀察到瘢痕增生組織中存在大量成纖維細胞、膠原纖維及新生血管，符合瘢痕增生的病理特征。在此基礎(chǔ)上將A2AR拮抗劑SCH58261用于瘢痕增生的治療，經(jīng)瘢痕的大體觀察及組織學觀察發(fā)現(xiàn)：SCH58261干預(yù)后小鼠的瘢痕增生明顯改善，與既往研究[4-5]發(fā)現(xiàn)A2AR敲除改善瘢痕增生的結(jié)果一致，表明A2AR拮抗劑SCH58261對瘢痕增生具有抑制作用。

在瘢痕增生過程中，TGF-β1是促進成纖維細胞活化和增殖的關(guān)鍵細胞因子，成纖維細胞能夠合成Col-Ⅰ、Col-Ⅲ并在局部堆積形成瘢痕[13-15]。既往其他學者的研究及本研究均發(fā)現(xiàn)，增生瘢痕中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達增加。A2AR相關(guān)的細胞實驗和動物實驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，A2AR在TGF-β1介導(dǎo)組織纖維化的過程中起促進作用[5，16-17]，同時也對Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的合成具有促進作用[4，6]。本研究在使用A2AR拮抗劑SCH58261干預(yù)后，增生瘢痕中TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達明顯減少，表明抑制A2AR能夠減少TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達，與本研究已觀察到A2AR拮抗劑抑制瘢痕增生的結(jié)果吻合，也與既往研究[4-6，15-16]關(guān)于A2AR調(diào)控TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ表達的結(jié)果一致。

A2AR是腺苷的受體之一，激活后通過下游PI3K[6]、ERK[18]、p38[19]等信號通路發(fā)揮生物學作用。根據(jù)Perez-Aso M的研究，A2AR激活后通過PI3K途徑增加膠原合成，但是對Smad2/3、ERK等通路無明顯影響?；诖?，本研究進一步驗證了PI3K途徑在A2AR拮抗劑SCH58261抑制瘢痕增生中的作用，通過局部注射腺病毒的方式增加PI3K表達、逆轉(zhuǎn)SCH58261抑制PI3K途徑的作用。在過表達PI3K后，Ad-PI3K+高劑量組增生瘢痕中p-PI3K、p-AKT的表達均明顯高于Ad-NC+高劑量組，表明腺病毒注射實現(xiàn)了PI3K的過表達及PI3K途徑的激活。同時本研究還觀察到：Ad-PI3K+高劑量組瘢痕增生較Ad-NC+高劑量組加重，TGF-β1、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表達也明顯增加，表明過表達PI3K使高劑量SCH58261抑制瘢痕增生的作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，進而提示SCH58261抑制瘢痕增生的作用與抑制PI3K途徑有關(guān)。

綜上所述，本研究的實驗結(jié)果提示A2AR拮抗劑SCH58261能夠抑制小鼠瘢痕增生且這一作用與抑制PI3K途徑有關(guān)，這為今后深入探究瘢痕增生的發(fā)病機制提供了依據(jù)，也為防治瘢痕增生提供了新思路，未來A2AR拮抗劑SCH58261可作為防治瘢痕增生的藥物、但這仍需更多的實驗來進行探究。

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[收稿日期]2020-09-07

本文引用格式：張汝鋒，肖虎.腺苷A2A受體拮抗劑通過PI3K途徑抑制小鼠瘢痕增生的實驗研究[J].中國美容醫(yī)學，2022，31（4）：100-105.