運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能改善阿爾茨海默病的病理機(jī)制

王 璟，趙 娜，夏 杰，張晨斐，徐 波

（1. 華東師范大學(xué) “青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241；2. 華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海 200241）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是一種以記憶力喪失、行為改變以及無(wú)法進(jìn)行日常生活為臨床特征的神經(jīng)退行性疾病，其核心病理主要表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）在細(xì)胞外聚集形成的淀粉樣斑塊、細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillary Tangles，NFTs）、神經(jīng)元的丟失和突觸損傷[1]?！?019年世界阿爾茨海默病報(bào)告》顯示，目前全球有超過(guò)5 000萬(wàn)人患有AD[2]。我國(guó)AD患者已超過(guò)1 000萬(wàn)人，成為全球AD患者最多的國(guó)家[3]。然而遺憾的是，AD誘因眾多且發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前沒(méi)有針對(duì)AD的特效藥物和手段。近年來(lái)，隨著對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞認(rèn)識(shí)的深入，星形膠質(zhì)細(xì)胞成為抗AD的重要靶點(diǎn)。Cell[4]和Nature[5]相繼刊文指出，星形膠質(zhì)細(xì)胞是AD細(xì)胞階段的核心參與者，而清除衰老星形膠質(zhì)細(xì)胞有助于改善AD患者的Tau病理和認(rèn)知障礙。同時(shí)，越來(lái)越多的研究[6?7]表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD患者腦部炎癥反應(yīng)、Aβ代謝以及糖代謝等眾多方面具有重要作用?，F(xiàn)階段，尋找AD的非藥物干預(yù)治療方式成為必不可少的選擇。幾項(xiàng)大規(guī)模的臨床和流行病學(xué)研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)作為一種AD的介入研究手段[2]，可以降低罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)，延緩AD患者認(rèn)知功能下降[8]。運(yùn)動(dòng)可有效改善AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)星形膠質(zhì)細(xì)胞退化[9]。因此，梳理運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞功能、延緩AD病理進(jìn)展的深層機(jī)制，將為闡釋運(yùn)動(dòng)抗AD效應(yīng)提供理論支持，為開(kāi)發(fā)AD的治療方法提供更全面的思路。

星形膠質(zhì)細(xì)胞起源于外胚層，作為大腦中數(shù)量最多、形態(tài)最多樣和功能最豐富的細(xì)胞類型，具有多種形態(tài)學(xué)特征并表達(dá)眾多類型的受體、通道和膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有顯著的適應(yīng)性和可塑性[10]。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為神經(jīng)元微環(huán)境的主要構(gòu)成與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)緊密結(jié)合，從分子到器官，在各個(gè)層次上控制著中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS），是維持CNS穩(wěn)態(tài)最重要的貢獻(xiàn)者之一。大量研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可以有效降低腦部Aβ水平，改善能量代謝紊亂和炎癥反應(yīng)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞又是腦部炎癥反應(yīng)、Aβ代謝和能量代謝的主要參與者。同時(shí)，研究[9,11]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可緩解AD患者腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，調(diào)節(jié)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞在運(yùn)動(dòng)預(yù)防和延緩AD發(fā)生中發(fā)揮了重要作用（圖1）。以下將從炎癥反應(yīng)、Aβ代謝（生成和清除）以及葡萄糖代謝等方面詳細(xì)闡述運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能改善AD的病理機(jī)制。

圖 1 運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞預(yù)防或延緩AD的病理機(jī)制Figure 1 Mechanisms of exercise preventing or delaying the pathology of AD by modulating astrocytes

1 運(yùn)動(dòng)改善星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的AD神經(jīng)炎癥反應(yīng)

神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)是AD的核心病理之一。星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，GFAP+星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多并伴隨細(xì)胞肥大和初級(jí)分枝減少等相應(yīng)形態(tài)和表型上一系列的改變[9]，被認(rèn)為是AD炎癥反應(yīng)的標(biāo)志之一。研究[11?12]發(fā)現(xiàn)，10周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)和5個(gè)月的中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可有效抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞胞體肥大，降低APP/PS1小鼠GFAP+星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。然而，也有研究[9]顯示，6個(gè)月自主跑輪運(yùn)動(dòng)在有效降低3×TgAD小鼠海馬體中星形膠質(zhì)細(xì)胞退化、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞胞體肥大和主要分枝降低的同時(shí)，卻增加了GFAP+星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。這一差異可能是由轉(zhuǎn)基因小鼠模型的不同品系、不同病程進(jìn)展和不同運(yùn)動(dòng)方案等造成的，提示運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞異常激活的改善可能是多因素參與的復(fù)雜過(guò)程。

在調(diào)控炎癥反應(yīng)功能方面，2017年Liddelow等[13]在Nature發(fā)文，根據(jù)星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎特性和抑炎特性，將具有細(xì)胞毒性的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞稱為A1星形膠質(zhì)細(xì)胞，將具有保護(hù)性的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞稱為A2星形膠質(zhì)細(xì)胞，并獲得領(lǐng)域內(nèi)的認(rèn)可。同時(shí)，尸檢發(fā)現(xiàn)AD患者大腦前額葉和海馬體中A1星形膠質(zhì)細(xì)胞分別可高達(dá)60%和40%。Aβ可直接或通過(guò)激活M1小膠質(zhì)細(xì)胞間接誘導(dǎo)A1星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。A1星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌TNF-α、C3和IL-1β等大量炎癥因子[13]，加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)和級(jí)聯(lián)免疫反應(yīng)。因此，在AD神經(jīng)炎癥反應(yīng)過(guò)程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活具有重要地位，且星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞之間具有復(fù)雜的相互作用?？茖W(xué)合理的運(yùn)動(dòng)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥有著顯著的抑制作用。運(yùn)動(dòng)可同時(shí)作用于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，多途徑抑制Aβ生成、促進(jìn)Aβ清除，顯著降低AD大腦內(nèi)的Aβ水平[14]，緩解Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎激活。

在星形膠質(zhì)細(xì)胞方面，自主跑輪運(yùn)動(dòng)和低強(qiáng)度的轉(zhuǎn)棒儀運(yùn)動(dòng)可有效抑制A1星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物Serping1和Srgn的mRNA轉(zhuǎn)錄，降低C3蛋白水平，提高A2星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物S100A10的mRNA轉(zhuǎn)錄和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的蛋白表達(dá)[9,15]，抑制AD炎癥反應(yīng)。其機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)過(guò)程中運(yùn)動(dòng)激素水平的變化有關(guān)。鳶尾素是一種在運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生并釋放進(jìn)循環(huán)系統(tǒng)的肌肉因子，可有效降低可溶性Aβ環(huán)境下體外星形膠質(zhì)細(xì)胞IL-6和IL-1β的釋放，降低COX-2的表達(dá)水平[16]。研究[17]表明，5周有氧跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可有效提高APP/PS1小鼠鳶尾素的產(chǎn)生和釋放。星形膠質(zhì)細(xì)胞瘦素受體（leptin receptors，LepRs）過(guò)表達(dá)可加劇小鼠海馬體內(nèi)Tau蛋白的磷酸化，且瘦素可通過(guò)依賴瘦素受體a（leptin receptor a，LepRa）誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-1β，而自主跑輪運(yùn)動(dòng)可有效調(diào)控血液中的瘦素水平，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中LepRa的表達(dá)，改善Tau病理[18]。綜上，鳶尾素、瘦素等運(yùn)動(dòng)激素作為星形膠質(zhì)細(xì)胞的上游分子，可對(duì)運(yùn)動(dòng)改善AD神經(jīng)炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控。

此外，CNS犬尿喹啉酸（kynurenic acid，Kyna）是一種以犬尿氨酸（kynurenine，Kyn ）為代謝底物，經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為主要來(lái)源的α7煙堿型乙酰膽堿和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的內(nèi)源性拮抗劑，是GPR35的激動(dòng)劑和芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的配體[19?20]。一方面，Kyna-GPR35相互作用可抑制LPS刺激下單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，調(diào)控iNKT細(xì)胞炎性因子的釋放[20]。另一方面，過(guò)量的谷氨酸與失調(diào)的血腦屏障（Blood-brain Barrier，BBB）內(nèi)皮細(xì)胞NMDA受體和代謝型谷氨酸受體結(jié)合，增加Ca2+內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)存儲(chǔ)的Ca2+釋放，加劇細(xì)胞內(nèi)Ca2+依賴性氧化應(yīng)激和BBB的通透性，而Kyna可通過(guò)與相關(guān)受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，保護(hù)BBB結(jié)構(gòu)，進(jìn)而緩解外周慢性炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)[19]。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞源性Kyna對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)及BBB通透性損傷具有積極效益。研究[21]表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)激活骨骼肌提高過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ輔激活因子1α1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α1，PGC-1α1）含量，增加骨骼肌犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶（kynurenine aminotransferases, KAT）基因的表達(dá)，促進(jìn)Kyn向Kyna的轉(zhuǎn)化，降低外周Kyn含量，進(jìn)而抑制腦內(nèi)Kyn的累積，逆轉(zhuǎn)Kyn與Kyna之間的代謝失衡，從而改善腦部神經(jīng)炎癥反應(yīng)和BBB通透性，阻斷外周炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)、加劇的中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)和BBB結(jié)構(gòu)損傷以及通透性升高之間的惡性循環(huán)。這表明組織或器官之間系統(tǒng)的Cross-talk是星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抗AD炎癥反應(yīng)效益的方式之一。

星形膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS先天免疫細(xì)胞，JAK2/STAT3信號(hào)通路是CNS損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞形成膠質(zhì)邊界以及形成瘢痕組織等功能屏障，對(duì)血管周圍、腦膜以及CNS病變組織中的神經(jīng)和非神經(jīng)組織包圍隔離，在物理層面限制病原體、巨噬細(xì)胞以及炎癥介質(zhì)進(jìn)入中樞實(shí)質(zhì)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[22]。PI3K/AKT/RAC1信號(hào)通路可通過(guò)抑制RhoA/Rho-ROCK途徑改善反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性[23]。研究[24]發(fā)現(xiàn)，與安靜組相比，9周的耐力訓(xùn)練可顯著提高大鼠腦內(nèi)JAK2、STAT3以及AKT的磷酸化水平，降低AD患者大腦病灶炎癥反應(yīng)對(duì)周圍健康組織的侵襲和損害。

在小膠質(zhì)細(xì)胞方面，運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控TLRs信號(hào)通路，降低腦部小膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而減少M(fèi)1小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的A1星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的發(fā)生[13,25]。12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可改善APP/PS1小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，降低神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β和TNF-α的表達(dá)水平[26]。因此，運(yùn)動(dòng)是緩解M1小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎誘導(dǎo)，抑制炎癥進(jìn)程中級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生的有效干預(yù)方式。

綜上所述，一方面，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)激素水平抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞促炎因子的表達(dá)水平，促進(jìn)BDNF的生成，增加A1星形膠質(zhì)細(xì)胞向A2星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；通過(guò)PGC-1α改善腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Kyn與Kyna的代謝失衡，降低腦部炎癥，改善BBB；通過(guò)對(duì)JAK2/STAT3和PI3K/AKT/RAC1等信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，改善星形膠質(zhì)細(xì)胞先天免疫功能，降低自身細(xì)胞毒性，防止周圍健康神經(jīng)組織的損傷。另一方面，運(yùn)動(dòng)可降低AD患者腦內(nèi)Aβ水平，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎激活，從而改善星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥進(jìn)程中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)（圖2）。

圖 2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞改善AD大腦炎癥反應(yīng)Figure 2 Exercise attenuates neuroinflammation by modulating astrocytes in AD

2 運(yùn)動(dòng)改善AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Aβ代謝異常

BACE1作為參與Aβ產(chǎn)生的主要β-分泌酶（betasecretase，BACE），曾被認(rèn)為只由轉(zhuǎn)基因AD小鼠和AD患者大腦中的神經(jīng)元表達(dá)[27]。然而，近幾年的研究[28?29]發(fā)現(xiàn)，在AD患者和轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中，淀粉樣斑塊附近的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，BACE1水平上調(diào)并伴隨Aβ的產(chǎn)生，且隨著細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)程度的提高而增加。其機(jī)制是由AD神經(jīng)炎癥過(guò)程中升高的IFNγ、TNFα、NF-κB以及STAT信號(hào)通路誘導(dǎo)了BACE1的過(guò)表達(dá)，上調(diào)了BACE1的活性造成的[30?32]，表明反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的BACE1是AD患者大腦中Aβ累積的原因之一。運(yùn)動(dòng)除了改善神經(jīng)炎癥反應(yīng)、降低炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的BACE1異常表達(dá)外，自主跑輪運(yùn)動(dòng)和BDNF同時(shí)干預(yù)可提高α分泌酶對(duì)淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的剪切，抑制BACE1介導(dǎo)的APP代謝的β途徑，促進(jìn)非淀粉樣途徑[33]。有趣的是，自主跑輪運(yùn)動(dòng)也恰恰是促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞源性BDNF生成的有效方式[9]。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中除了BACE1水平的升高外，還誘導(dǎo)了Aβ產(chǎn)生所必需的APP和γ分泌酶的過(guò)表達(dá)。Veeraraghavalu等[34]通過(guò)選擇性抑制PS1ΔE9新生小鼠前腦興奮性神經(jīng)元Aβ的生成后發(fā)現(xiàn)，γ分泌酶主要活性亞單位PS1可通過(guò)增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ分泌提高大腦內(nèi)Aβ的總體水平，而5個(gè)月的中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著抑制APP/PS1小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，降低APP和PS1的表達(dá)水平[11]。

在Aβ清除方面，運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的外周轉(zhuǎn)運(yùn)。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為BBB的組成部分控制著神經(jīng)元與血管內(nèi)皮之間的蛋白質(zhì)交換[35]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)或分泌ApoE/J、α2巨球蛋白以及α1-抗糜蛋白酶等胞外蛋白伴侶與Aβ結(jié)合，降低其積聚為不溶性纖維的能力，進(jìn)而促進(jìn)Glymphatic系統(tǒng)和基底膜的血管將Aβ復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至頸部淋巴結(jié)、腦脊液以及毛細(xì)血管中，隨后進(jìn)入外周循環(huán)[36?37]。AD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法通過(guò)纖維狀A(yù)β-ApoE復(fù)合物刺激NPE和SCARB1的表達(dá)，從而降低星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吸收水平。通過(guò)對(duì)AD大腦血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Aβ水平的檢測(cè)，進(jìn)一步支持AD患者腦內(nèi)ApoE相關(guān)的Aβ胞內(nèi)降解功能及外周轉(zhuǎn)運(yùn)功能的損傷[38]。6個(gè)月的自主跑輪運(yùn)動(dòng)可有效逆轉(zhuǎn)皮層和海馬體CA1內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞ApoE的減少，改善腦血管系統(tǒng)病理[39]。運(yùn)動(dòng)在改善星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大的同時(shí)還增加了血管生成標(biāo)志物VEGF的水平，提高了海馬體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）和LPR1的表達(dá)，改善了腦血管管型結(jié)構(gòu)以及內(nèi)皮功能，緩解了星形膠質(zhì)細(xì)胞維持神經(jīng)血管耦合的負(fù)擔(dān)[40?41]，促進(jìn)Aβ通過(guò)BBB向外周的轉(zhuǎn)運(yùn)。

Glymphatic系統(tǒng)是一種流體清除系統(tǒng)。在水通道蛋白4 （aquaporin-4，AQP4）的作用下腦脊液沿著動(dòng)脈血管周圍間隙進(jìn)入大腦間質(zhì)，隨后將神經(jīng)氈中的代謝產(chǎn)物導(dǎo)向靜脈血管和神經(jīng)元周圍基質(zhì)間隙，最終進(jìn)入腦膜和頸淋巴引流管。AQP4是一種調(diào)節(jié)水通透性的膜結(jié)合通道蛋白，表達(dá)于CNS星形膠質(zhì)細(xì)胞的端部[42]。AD動(dòng)物模型顯示，Glymphatic功能障礙與AQP4表達(dá)和極性分布紊亂有關(guān)。在AQP4敲除小鼠中，可溶性Aβ40清除率下降55%，皮質(zhì)和海馬體中Aβ沉積增加，腦蛋白提取液Aβ40和Aβ42的含量升高[43]。研究[44]表明，6周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)可有效減少老年小鼠反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，改善星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4的表達(dá)和極化，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Aβ Glymphatic途徑清除。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）、腦啡肽酶（neprilysin，NEP）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等Aβ降解蛋白酶完成對(duì)Aβ的胞內(nèi)降解。在APP/PS1小鼠中，淀粉樣斑塊周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞MMP2/9的水平是遠(yuǎn)端星形膠質(zhì)細(xì)胞的20倍[45?46]。研究[47?48]結(jié)果顯示，無(wú)論是低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)還是高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，均能顯著提高AD小鼠腦內(nèi)IDE、NEP和MMP-9的表達(dá)水平，降低Aβ含量，且與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度具有依賴性。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)降低星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)BACE1、PS1和APP的表達(dá)，抑制Aβ生成；增加Aβ降解酶的水平，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的胞內(nèi)降解；并通過(guò)改善AQP4的表達(dá)和極性分布，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Aβ Glymphatic途徑清除。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)可增加ApoE、LPR1和VEGF以及RAGE的表達(dá)，改善BBB功能，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)維持神經(jīng)血管耦合的負(fù)擔(dān)，提高Aβ的外周轉(zhuǎn)運(yùn)（圖3）。

圖 3 運(yùn)動(dòng)改善AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ代謝Figure 3 Exercise decreases the deposition of Aβ by modulating astrocytes in AD

3 運(yùn)動(dòng)改善AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝

星形膠質(zhì)細(xì)胞作為神經(jīng)元最主要的支持、營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞，對(duì)CNS的葡萄糖代謝至關(guān)重要。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)糖酵解、糖原分解活動(dòng)和乳酸生成等一系列生理功能在大腦的代謝過(guò)程和能量供應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，以支持大腦的能量需求。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為BBB構(gòu)成，對(duì)葡萄糖的攝取至關(guān)重要。星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）負(fù)責(zé)星形細(xì)胞的葡萄糖攝取，GLUT1通過(guò)IGF-1和胰島素協(xié)同作用轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜，而LPR1與IGF-1R相互作用調(diào)節(jié)GLUT1向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)[49]，IGF-1/IGFR信號(hào)的缺失導(dǎo)致修飾后的葡萄糖，即2-脫氧-d -葡萄糖（2-deoxy-glucose，2DG）無(wú)法被內(nèi)化[50]。TgAD小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中部分GLUTs失活，從而降低了BBB對(duì)葡萄糖的通透性[7]。Castellano等[51]發(fā)現(xiàn)，有氧訓(xùn)練不但可維持輕度AD患者腦中葡萄糖的攝取，還能增加酮的吸收，改善認(rèn)知能力。4周的強(qiáng)迫游泳在有效改善APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化的同時(shí)，還顯著提高了GLUT1/3的蛋白水平[52]。即便是48 h自主跑輪和單次跑臺(tái)的急性運(yùn)動(dòng)，也可顯著改善小鼠和大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞GLUT1的表達(dá)，提高星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力[53?54]，其機(jī)制與運(yùn)動(dòng)可有效增加海馬體IGF-1水平有關(guān)[55?56]。

星形膠質(zhì)細(xì)胞有氧糖酵解產(chǎn)物乳酸的釋放是促進(jìn)海馬體學(xué)習(xí)、記憶功能并同時(shí)滿足神經(jīng)元能量需求的關(guān)鍵。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞將葡萄糖糖酵解為乳酸的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生L-絲氨酸。L-絲氨酸進(jìn)入神經(jīng)元通過(guò)絲氨酸消旋酶轉(zhuǎn)化為D-絲氨酸，D-絲氨酸是NMDA受體的協(xié)同激動(dòng)劑，對(duì)突觸可塑性至關(guān)重要。2020年Cell Metabolism刊文[57]指出，AD學(xué)習(xí)記憶受損是星形膠質(zhì)細(xì)胞L-絲氨酸代謝受損介導(dǎo)的突觸可塑性降低造成的。Aβ可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解能力的降低[58]，AD患者大腦額/顳葉皮層中關(guān)鍵糖酵解酶丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶活性顯著升高，海馬體葡萄糖6-磷酸脫氫酶活性則顯著降低[59]。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭假說(shuō)（Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle Hypothesis，ANLSH）認(rèn)為，（劇烈）運(yùn)動(dòng)時(shí)神經(jīng)元的新陳代謝依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）、MCT2和MCT4轉(zhuǎn)運(yùn)星形膠質(zhì)細(xì)胞有氧糖酵解生成的乳酸來(lái)完成[60]，而Aβ可減少小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞MCT1的表達(dá)以及乳酸的釋放[61]。研究[54,62]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是單次急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)還是長(zhǎng)期自主跑輪運(yùn)動(dòng)，均能顯著促進(jìn)海馬體MCT1/2/4水平的升高和丙酮酸脫氫酶的含量，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是參與神經(jīng)元糖代謝的重要角色，同時(shí)是緩沖谷氨酸、避免神經(jīng)元遭受谷氨酸神經(jīng)毒性的主要細(xì)胞。作為與ANLS耦聯(lián)的生理活動(dòng)，腦部神經(jīng)細(xì)胞回收或重新合成的谷氨酸被幾乎只存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酰胺合酶（glutamine synthetase，GS）轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺[63]，并由星形膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外并通過(guò)中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體被神經(jīng)元吸收[64]。神經(jīng)元谷氨酰胺被谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化回谷氨酸并重新包裝成囊泡用于突觸釋放，或作為TCA循環(huán)底物[65]。Aβ可氧化GS導(dǎo)致AD患者海馬體GS活性降低，進(jìn)而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸的攝取和谷氨酰胺的釋放，造成細(xì)胞間隙中谷氨酸異常累積產(chǎn)生神經(jīng)興奮性毒性，損傷神經(jīng)元和突觸[66]。GLT-1和GLAST作為谷氨酸吸收和釋放的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以顯著提高腦部GLT-1和囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體3（vesicular glutamate transporter 3，VGLUT3）的mRNA表達(dá)[67]以及GLT-1蛋白水平，促進(jìn)對(duì)谷氨酸的再吸收，以保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性毒性[68]。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)還可有效上調(diào)CXCL12，增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸的釋放，提高神經(jīng)元興奮性[69]。由此可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的谷氨酸循環(huán)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)是雙向調(diào)節(jié)的。

此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收谷氨酸的同時(shí)協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)Na+，胞內(nèi)Na+含量升高激活Na+-K+泵，消耗ATP，生成ADP釋放能量，并進(jìn)一步促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和有氧糖酵解，產(chǎn)生乳酸[70]。Na+-K+-ATP酶作為Na+-K+泵功能運(yùn)行所需能量的催化劑，運(yùn)動(dòng)可有效提高Na+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解的進(jìn)行[71]。

在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝的機(jī)制方面，AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種進(jìn)化保守的能量傳感器，調(diào)節(jié)細(xì)胞葡萄糖攝取、GLUTs的細(xì)胞表面易位，以及糖酵解等生理活動(dòng)調(diào)控細(xì)胞的能量穩(wěn)態(tài)。AMPK不僅是星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解的啟動(dòng)因子，還可以平衡TCA循環(huán)，調(diào)節(jié)谷氨酸代謝，從而調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的氧化代謝。同時(shí)，AMPK調(diào)控的星形膠質(zhì)細(xì)胞ANLS還參與神經(jīng)元的非自主性丟失[72?74]。中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可有效上調(diào)APP/PS1小鼠腦內(nèi)AMPK的mRNA水平、蛋白表達(dá)，以及AMPK磷酸化，提高AMPK的激活，改善AD病理[75]。BDNF作為運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的另一明星分子，通過(guò)刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和線粒體生物發(fā)生，增強(qiáng)細(xì)胞生物能量轉(zhuǎn)換，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，保護(hù)神經(jīng)元免受損傷[76]。原肌球蛋白相關(guān)激酶B（tropomyosin-related kinase，TrkB）受體作為BDNF受體與之結(jié)合，激活多種信號(hào)通路。當(dāng)大腦存在糖代謝紊亂時(shí)，BDNF/TrkB信號(hào)通路往往受損。研究[9,54,77]顯示，無(wú)論是長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)還是2 h急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，均可有效促進(jìn)小鼠大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞BDNF mRNA表達(dá)，提高BDNF和TrkB蛋白水平。除此之外，不容忽視的是，在活躍大腦中作為代謝底物和信號(hào)傳導(dǎo)分子的乳酸，其高達(dá)60%的含量來(lái)自血液，運(yùn)動(dòng)后骨骼肌源性乳酸進(jìn)入CNS可介導(dǎo)cAMP增加，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞有氧糖酵解[78?79]。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞GLUT1的表達(dá)和轉(zhuǎn)位改善星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的葡萄糖BBB通透性，提高丙酮酸脫氫酶、MCTs的水平和Na+-K+-ATP酶活性促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解和L-絲氨酸的生成以及ANLS功能，通過(guò)增加谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量抑制CNS谷氨酸異常累積造成的神經(jīng)興奮性毒性，并調(diào)節(jié)AMPK、BDNF/TrkB信號(hào)通路，緩解AD患者大腦的葡萄糖代謝紊亂（圖4）。

圖 4 運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞改善AD大腦葡萄糖代謝Figure 4 Exercise improves brain glucose metabolism by modulating astrocytes in AD

4 結(jié)論與展望

4.1 結(jié) 論

星形膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中數(shù)量最多、形態(tài)最多樣和功能最豐富的細(xì)胞類型，不僅在支持、填充腦實(shí)質(zhì)，隔離、絕緣損傷組織，參與BBB形成等方面的作用舉足輕重，而且在突觸可塑性、參與離子轉(zhuǎn)移和能量代謝，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)激素合成與代謝中發(fā)揮著重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞還可通過(guò)合成分泌不同細(xì)胞因子，參與信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)環(huán)路的建立和神經(jīng)再生等方面調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)。在AD方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞是病程早期激活的細(xì)胞之一。異常激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅表達(dá)BACE1，增加Aβ的產(chǎn)生，還會(huì)降低對(duì)Aβ的降解和清除，造成腦內(nèi)Aβ累積。同時(shí)，激活的M1小膠質(zhì)細(xì)胞可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促炎的、具有細(xì)胞毒性的A1星形膠質(zhì)細(xì)胞，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)加重AD腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)。此外，在糖代謝方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅通過(guò)“乳酸穿梭”為神經(jīng)元能量代謝提供底物，還在糖酵解過(guò)程中通過(guò)相關(guān)的谷氨酸代謝等耦聯(lián)機(jī)制促進(jìn)突觸的形成，以上過(guò)程的相關(guān)分子在AD腦中均發(fā)生相應(yīng)改變，導(dǎo)致AD腦部的糖代謝紊亂。

科學(xué)合理的運(yùn)動(dòng)可以有效減少AD腦中異常激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，其機(jī)制為運(yùn)動(dòng)可以降低Aβ生成、增加Aβ降解和清除，直接或間接抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，改善星形膠質(zhì)細(xì)胞糖代謝，為神經(jīng)元提供能量底物和突觸可塑性的調(diào)控因子。

4.2 展 望

雖然對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用的研究越來(lái)越詳盡，但關(guān)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD星形膠質(zhì)細(xì)胞生理病理的研究鮮有報(bào)道，且大都局限于運(yùn)動(dòng)對(duì)AD星形膠質(zhì)細(xì)胞異常激活現(xiàn)象的改善上，并未對(duì)其機(jī)制深入探究。因此，在未來(lái)研究中，對(duì)運(yùn)動(dòng)改善AD星形膠質(zhì)細(xì)胞的生理病理活動(dòng)及其信號(hào)通路和上游分子機(jī)制的探究將成為重點(diǎn)。

具體研究方向包括：①在AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ清除方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞Aβ自噬途徑是否也發(fā)生變化。②在神經(jīng)炎癥反應(yīng)方面，雖然運(yùn)動(dòng)對(duì)降低Aβ水平和抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞異常激活從而改善腦部炎癥反應(yīng)的研究較為豐富，但運(yùn)動(dòng)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用還僅局限于反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)的變化以及少量體外研究，未來(lái)還應(yīng)進(jìn)一步對(duì)其中信號(hào)通路等分子機(jī)制進(jìn)行探究。③運(yùn)動(dòng)除了改善AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞生理病理和神經(jīng)元突觸可塑性，是否也對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間其他相互作用具有調(diào)控功能。④運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控鳶尾素、瘦素和PGC-1α1等運(yùn)動(dòng)因子水平改善了星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎效應(yīng)，提示運(yùn)動(dòng)改善AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞存在上游的外周分泌因子機(jī)制，進(jìn)一步探究運(yùn)動(dòng)中外周分泌因子對(duì)效應(yīng)器官或組織作用過(guò)程相關(guān)物質(zhì)變化和信號(hào)通路的影響，對(duì)系統(tǒng)揭示運(yùn)動(dòng)改善腦健康機(jī)制具有重要意義。⑤不同運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)時(shí)間均對(duì)AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞生理病理具有改善效益，但也發(fā)現(xiàn)其效益具有一定差異性。同時(shí)，鑒于鳶尾素和PGC-1α等運(yùn)動(dòng)因子的表達(dá)對(duì)不同運(yùn)動(dòng)方式也呈現(xiàn)相應(yīng)的依賴性。因此，深入細(xì)致地探究不同運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)時(shí)間對(duì)AD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞生理病理改善的機(jī)制，對(duì)臨床方面運(yùn)動(dòng)處方延緩和改善AD具有重要的現(xiàn)實(shí)意義?？傊?，隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制和星形膠質(zhì)細(xì)胞在其中的重要作用的深入了解，解決以上問(wèn)題也會(huì)為運(yùn)動(dòng)預(yù)防AD發(fā)生和延緩AD進(jìn)程提供新的思路并發(fā)揮不可或缺的作用。

作者貢獻(xiàn)聲明：

王 璟：提出論文選題，設(shè)計(jì)論文框架，檢索、篩選文獻(xiàn)，撰寫(xiě)、修改論文；

趙娜、夏杰：協(xié)助篩選文獻(xiàn)，修改論文；

張晨斐：協(xié)助修改論文；

徐 波：協(xié)助修改、審核論文。