喹唑啉酮衍生物的合成研究進展

桂琳琳，陳 新，王曉季,3*，王李平*

(1.江西科技師范大學生命科學學院，江西 南昌 330013；2.江西科技師范大學藥學院，江西 南昌330013；3.東莞理工學院化學工程與能源技術學院，廣東 東莞 523808)

喹唑啉酮是由苯環(huán)和嘧啶酮環(huán)稠合而成的氮雜環(huán)化合物[1-3]，廣泛存在于植物、動物和微生物中[4-6]，也廣泛應用于合成化學領域[7-10]。研究表明，喹唑啉酮衍生物具有良好的生物學和藥理學活性[11]。代表性的喹唑啉酮藥物分子如圖1所示。

圖1 代表性的喹唑啉酮藥物分子

天然產(chǎn)物Tryptanthrin[12](1)具有抑制病毒COVID-19的蛋白酶活性的作用，可作為抗病毒藥物。蕓香堿Rutaecarpine[13-14](2)具有消炎的藥理特性，可用于治療炎癥性疾病。而其衍生物3-Chlororutaecarpine[15](3)被證實對拓撲異構酶I和II有很強的抑制作用，可作為拓撲異構酶抑制劑。此外，生物堿Vasicione[16-17](4)具有使支氣管擴張的作用，可用來治療支氣管炎。

基于喹唑啉酮類化合物優(yōu)良的藥物活性，吸引了人們的密切關注。傳統(tǒng)合成喹唑啉酮衍生物的方法有復合芳基疊氮化物的還原環(huán)化[18]、鄰氨基苯甲酸衍生物的環(huán)化反應[19]和分子內Mitsunobu反應[20]等，但這些方法存在反應條件苛刻等問題。鑒于此，人們開發(fā)了其他喹唑啉酮衍生物的合成方法。

1 全合成研究

1990年，Jiang[21]等報道了一種經(jīng)兩步反應合成喹唑啉酮類化合物的研究成果(圖2)。該成果以鄰氨基芳甲腈(5)和酰氯(6)為原料，經(jīng)縮合、內酰胺化兩步反應得到目標喹唑啉酮產(chǎn)物(8)。該路線使用的原材料廉價易得，操作簡便。

圖2 以鄰氨基芳甲腈為原料合成喹唑啉酮類化合物

2004年，Abdel-Jalil[22]等提出了一條全新的喹唑啉酮類化合物合成反應路線(圖3)。該路線以鄰氨基苯甲酰胺(9)為初始原料，經(jīng)縮合、分子內環(huán)化兩步反應即可合成目標喹唑啉酮產(chǎn)物(11)。該方法合成路線簡短，為其他喹唑啉酮類化合物的合成提供了一種新途徑。

圖3 以鄰氨基苯甲酰胺為原料合成喹唑啉酮類化合物

2007年，Zhichkin等[23]報道了合成2,3-雙取代喹唑啉酮類化合物的研究成果(圖4)。該成果以鄰硝基芳甲酸(12)為原料，首先經(jīng)縮合后得到鄰硝基芳甲酰胺(13)，再在氯化亞砜作用下得到亞胺基氯(14)。該化合物下空氣中不穩(wěn)定，需立即與羧酸反應得到喹唑啉酮前體化合物(15)。最后，在鋅粉和醋酸條件下合成目標產(chǎn)物(16)。

圖4 以鄰硝基芳甲酸為原料合成喹唑啉酮類化合物

通過全合成路線制備喹唑啉酮類衍生物的方法具有原材料廉價易得、收率較高的優(yōu)點。但冗長的合成工藝路線在一定程度上限制了這些方法的進一步應用。相較于傳統(tǒng)的合成方法而言，以2-炔基喹唑啉酮或3-烯基喹唑啉酮、鄰鹵素取代的芳甲酸、鄰氨基芳甲酰胺等為反應底物，通過簡單的一步反應直接合成多環(huán)喹唑啉酮衍生物的方法就顯得更加高效。

2 合成方法學研究

2.1 金屬催化

2014年，柴紅新等[24]報道了一種銅催化鄰鹵芳甲腈(17)與酰胺類化合物(18)合成喹唑啉酮衍生物的研究成果(圖5)。

圖5 N-芳基化縮合反應合成喹唑啉酮類化合物

該法以廉價的碘化亞銅為催化劑，以氫氧化鈉為輔助劑，在微波條件下合成了一系列喹唑啉酮類衍生物(19)。該法合成成本低，原子經(jīng)濟性較強，可以廣泛應用于其他氮雜環(huán)化合物的合成。

2015年，Wang等[25]報道了一種銀催化末端炔烴進行分子內氫胺化反應研究成果(圖6)。該法底物適用范圍廣，能高收率地得到預期喹唑啉酮產(chǎn)物，最高收率為93%。

圖6 喹唑啉-9(1H)-酮的合成

2018年，柯方等[26]報道了一種銅催化合成喹唑啉酮衍生物的研究成果(圖7)。該法反應條件溫和，無需惰性氣體保護，并能以較高的收率合成多種喹唑啉酮衍生物，最高收率達94%。該法以水作為反應溶劑，無需使用常用的有機溶劑。

圖7 銅催化合成喹唑啉酮衍生物

2020年，王寧等[27]報道了一種合成單氟烯基喹唑啉酮衍生物的新方法(圖8)。該法以2-芳基喹唑啉酮(25)為反應底物，以2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯(26)為單氟試劑，合成了一系列單氟烯基喹唑啉酮衍生物(27)，最高反應收率達92%。該法具有合成用途廣、條件溫和、效率高等特點。

圖8 銠催化合成喹唑啉酮衍生物

2021年，路遙等[28]報道了一種釕催化N-芳基化縮合反應合成喹唑啉酮類化合物的新方法(圖9)。該法使用的釕金屬催化劑具有較高的反應活性，反應體系中僅需使用摩爾分數(shù)為1%的釕催化劑，大大降低了合成成本，有望實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

圖9 N-芳基化縮合反應合成喹唑啉酮類化合物

2.2 無金屬催化

2013年，Romero等[29]報道了一種無金屬催化劑條件下合成喹唑啉酮類化合物的新方法(圖10)。該法底物適用范圍廣，對多種鄰硝基芳甲酰胺以及芳香醛、雜環(huán)醛類化合物均有良好的反應活性，并高收率地得到目標喹唑啉酮類化合物，最高收率達92%。該法無需使用金屬催化劑，反應條件溫和，可適用于其他氮雜環(huán)化合物的合成。

圖10 以鄰硝基芳甲酰胺與芳基醛為原料合成喹唑啉酮類化合物

2014年，Zhao等[30]報道了合成2-取代和2,3-二取代4(3H)-喹唑啉酮衍生物的研究成果(圖11)。該法無需使用金屬催化劑，在對甲基苯磺酸(TsOH)作為路易斯酸的輔助作用下，合成了多種2-芳基喹唑啉酮衍生物(36)，最高收率達92%。

圖11 無金屬催化合成喹唑啉酮衍生物

2015年，Qiu等[31]報道了一種全新的合成2-取代-4(3H)-喹唑啉酮類衍生物的研究成果(圖12)。該法以空氣作為氧化劑，反應溶劑使用的甲苯可以通過蒸餾的方式回收重復利用，所得產(chǎn)物僅需通過重結晶即可純化，并能實現(xiàn)大規(guī)模合成。該法為后續(xù)其他喹唑啉酮類衍生物的合成提供了一種綠色、清潔、高效、廉價、規(guī)?；男鹿に?。

圖12 以鄰氨基芳甲酰胺與醇為原料合成喹唑啉酮類化合物

2.3 光催化

2021年，Sun等[32]報道了一種新穎及高效的光催化合成多氟烷基化喹唑啉酮衍生物的方法(圖13)。該法官能團兼容性較強，能以中等至較高收率得到三氟甲基化喹唑啉酮化合物，最高收率達83%。與其他光催化反應相比，該法無需使用光敏催化劑，只需要在10 W發(fā)光二極管的引發(fā)下即可進行。此外，該法底物適用范圍廣、反應條件溫和、試劑來源廉價易得。

圖13 氟烷基化喹唑啉酮衍生物的合成

Yang等[33]報道了一種光催化氟烷基化合成二氟亞甲基化喹唑啉酮衍生物的研究成果(圖14)。該法具有較強的官能團耐受性，適用于含有吸電子和供電子基團的喹唑啉酮底物，同時對其他多氟烷基化試劑也具有良好的反應活性，最高收率可達92%。該法無需使用光敏催化劑，操作便捷，為其他含氟化合物的合成提供了一種新型、綠色、環(huán)保的新方法。

圖14 光催化合成氟烷基化喹唑啉酮衍生物

Chen等[34]報道了光催化合成二氟烷基化的喹唑啉酮衍生物的研究成果(圖15)。該法底物適用范圍廣，能以較高的收率得到多種二氟烷基化產(chǎn)物。該法反應條件溫和、易于操作、原子經(jīng)濟性較高，為含有二氟亞甲基化的氮雜環(huán)藥物分子的合成提供了一種新途徑。

圖15 可見光催化合成二氟亞甲基化喹唑啉酮衍生物

3 結束語

近年來，合成喹唑啉酮類衍生物的方式主要集中在金屬催化、無金屬催化以及光催化的條件下進行。這類方法以2-炔基喹唑啉酮或3-烯基喹唑啉酮、鄰鹵素取代的芳甲酸、鄰氨基芳甲酰胺等為反應底物，通過簡單的一步反應直接合成喹唑啉酮類衍生物。該法具有反應條件溫和、易于操作、反應收率較高、原子經(jīng)濟性較強、底物適用范圍廣的優(yōu)點，為其他喹唑啉酮類化合物的合成以及化學結構修飾提供了重要的參考依據(jù)。