肺免疫預后指數(shù)對免疫檢查點抑制劑治療的非小細胞肺癌臨床療效預測的meta分析*

羅瑞君,黃妹妹,彭 敏,馮 佳,阮 鵬

(武漢大學人民醫(yī)院腫瘤科 430000)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)正在迅速改變腫瘤學的格局,特別是在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中,它表現(xiàn)出了長期的持久性反應和生存改善,既可作為單一治療,也可作為聯(lián)合治療[1]。目前研究最多的生物標志物是程序性死亡配體(PD-L1),它已被用作NSCLC患者ICI臨床試驗的登記標準[2]。然而即使在PD-L1陽性表達組,仍然有一部分人群無法從ICI治療中獲益。在這種情況下,確定患者對 ICI 療法有反應的組織生物標志物是選擇目標人群的關鍵，可以提高ICI的總體療效和(或)減少不必要的過度治療[3]。

由于免疫檢查點通路包括一個重要的循環(huán)階段,而外周血又是一個容易獲得的生物體液和細胞參數(shù)來源,可能會與免疫治療的反應有關。越來越多的證據(jù)表明,炎性反應在癌癥的發(fā)展和進展中起著重要的作用。機體的炎癥過程被認為是癌癥患者的免疫抗性機制,促進腫瘤細胞的生長和傳播,激活致癌信號通路[4]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、衍生的中性粒細胞與淋巴細胞比值(dNLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)等新的潛在生物標志物已被用于檢測包括NSCLC在內的各種癌癥的炎癥狀態(tài)。肺部免疫預后指數(shù)(lung immune prognostic index,LIPI)是根據(jù)dNLR>3和LDH大于各中心正常范圍上限而發(fā)展起來的[5]。LIPI根據(jù)風險因子的數(shù)量將患者分為3組,即低危、中危、高危組。目前有多個研究[6-9]探討了LIPI在各個實體瘤,如黑色素瘤、胃癌和NSCLC等免疫治療中的預測作用,但研究結果存在較大的爭議。為解決以上臨床實際問題,本研究擬通過meta分析來充分和系統(tǒng)地了解LIPI的作用,為LIPI對接受ICI治療的NSCLC患者生存和疾病復發(fā)的預測價值提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

采用主題詞加自由詞的方式檢索Embase、Web of Science、Pubmed、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網,檢索詞為:(“Nivolumab” OR “Pembrolizumab” OR “Atezolizumab” OR “Durvalumab” OR “CTLA-4” OR “immune checkpoint inhibitor” OR “PD-1” OR “PD-L1” OR “ICIs”) AND (“Non-Small Cell Lung Cancer” OR “NSCLC” OR “Carcinoma,Non Small Cell Lung” OR “Carcinomas,Non-Small-Cell Lung”O(jiān)R “Lung Carcinoma,Non-Small-Cell” OR “Lung Carcinomas,Non-Small-Cell” OR “Non-Small-Cell Lung Carcinomas” OR “Non-Small-Cell Lung Carcinoma” OR “Non Small Cell Lung Carcinoma” OR “Carcinoma,Non-Small Cell Lung” OR “Non-Small Cell Lung Carcinoma” OR “Non small Cell Lung Cancer”) AND (“LIPI” OR “Lung Immune Prognostic Index ”)及對應的中文檢索詞。檢索時限和語種不限。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準

(1)研究報告了經病理證實為NSCLC,并接受ICIs 治療(如 nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab,durvalumab)；(2)臨床試驗、前瞻性隊列研究或回顧性研究調查了LIPI的預測價值；(3)治療前dNLR和LDH水平有效,LIPI分組確定(LIPI以dNLR>3和LDH大于正常上限為基礎,分為3組,即低危、中危、高危組)；(4)研究評估了LIPI水平與總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progression-free survival,PFS)及疾病控制率(disease control rate,DCR)之間的關系；(5)提供了足夠的信息計算HR和95%置信區(qū)間(CI)。

1.2.2排除標準

(1)綜述、元分析、病例報道和會議摘要；(2)非臨床研究和非相關研究；(3)計算HR和95%CI數(shù)據(jù)不足的研究；(4)重復數(shù)據(jù)或重復分析的研究。

1.3 文獻篩選與資料提取

根據(jù)研究目的、文獻納入和排除標準,由2名研究人員獨立對文獻進行篩選和資料提取。通過閱讀文獻的標題和摘要對文獻進行初篩,初篩后仔細閱讀文獻全文,最終確定納入文獻,如遇到意見分歧時,咨詢第3名研究人員,三方協(xié)商達成共識。資料提取的內容包括作者、發(fā)表年份、治療線、ICIs、LIPI截止值、預測指標、結局指標。

1.4 文獻質量評價

采用偏倚風險評估工具ROBINS-Ⅰ進行文獻質量評價,該工具適用于多種非隨機研究類型。主要包括干預前的混雜偏倚、研究對象選擇偏倚；干預中的干預分類偏倚；干預后的偏離既定干預的偏倚、缺失數(shù)據(jù)的偏倚、結局測量偏倚及結果選擇報告性的偏倚。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用Revman5.3軟件進行統(tǒng)計學分析,HR和95%CI直接從每個研究文獻提取。各研究成果間的異質性采用χ2檢驗分析,并采用I2衡量異質性的大小。P≥0.10,I2<50%為不存在異質性,采用固定效應模型；P<0.10,I2≥50%,為存在異質性,采用隨機效應模型,并對可能導致異質性的因素進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索和篩選結果

文獻檢索結果如圖1所示。共檢索到1 297篇文獻,去除重復文獻,剩余402篇,經過認真閱讀題目、摘要、全文后,刪除不相關文獻、無法獲取HR值與95%CI、未報道OS、PFS、DCR等文獻,最終有8篇文獻[10-17]納入meta分析。

圖1 納入與排除文獻篩選過程

2.2 納入文獻基本特征

納入的文獻發(fā)表時間為2018-2021年,共5 293例患者,3篇為回顧性研究[10,13,17],5篇為前瞻性研究[11-12,14-16],具體文獻特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質量評價

按照ROBINS-Ⅰ評估工具的7個評價領域評價結果顯示所有文獻總體質量較好，見圖2。

圖2 納入文獻質量評價

2.4 meta分析結果

2.4.1LIPI與預后指標PFS的相關性

對所納入的7篇文獻[10-14,16-17]PFS值合并效應量meta分析存在異質性(P=0.03,I2=55%),選用隨機效應模型分析,結果顯示低危組的PFS更長(HR=0.49,95%CI:0.42～0.58,P<0.000 01),差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

2.4.2LIPI與預后指標OS的相關性

對本次納入文獻中LIPI與OS之間的關系進行meta分析(表2),納入的8篇文獻[10-17]無明顯異質性(P=0.07,I2=45%),固選用固定效應模型分析。結果顯示LIPI與ICI治療的NSCLC患者的OS具有相關性,低危組的OS更有優(yōu)勢(HR=0.29,95%CI：0.27～0.32,P<0.000 01)。

2.4.3LIPI與預后指標DCR的相關性

僅有2篇文獻[10,13]描述了LIPI與DCR之間的關系,無明顯異質性(P=0.63,I2=0%),采用固定效應模型分析,結果顯示低危組的DCR更高(HR=0.38,95%CI：0.25～0.59,P<0.000 01),差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 LIPI預測非小細胞肺癌免疫治療療效meta分析

2.4.4敏感性分析和發(fā)表偏倚

通過對LIPI與PFS間進行敏感度分析,發(fā)現(xiàn)異質性主要來自文獻[12],去除這篇文獻后,I2下降到19%,P值異質性增加至0.29,HR=0.54,95%CI：0.47～0.61。根據(jù)納入文獻預后指標PFS、OS及DCR繪制漏斗圖,未出現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，見圖3。

A:DFS;B:OS;C:DCR。

3 討 論

目前LIPI對ICI治療的NSCLC患者的療效預測價值存在較大爭議,鑒于既往研究樣本量限制和研究結果差異等因素,本研究通過meta分析,證實了LIPI評分在NSCLC患者免疫治療中的預測作用,結果顯示了LIPI與PFS、OS及DCR存在顯著相關性。

惡性腫瘤的侵襲性取決于腫瘤細胞本身的性質及其生長的微環(huán)境。早期的研究表明,炎癥是癌癥的一個公認特征,炎性反應在癌變過程中起著至關重要的作用[18]。一方面,在惡性實體腫瘤中,炎癥刺激導致免疫細胞浸潤、血管生成和成纖維細胞增殖[19]。另一方面,它是免疫耐受的機制之一,促進腫瘤生長和擴散,激活癌癥患者的致癌信號通路[20]。dNLR是由中性粒細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)計算而來,中性粒細胞是腫瘤炎癥和免疫的關鍵參與者,參與了腫瘤的進展[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞可以產生血管內皮生長因子(VEGF),VEGF在介導腫瘤血管生成過程中發(fā)揮了重要作用,是天然免疫和適應性抗腫瘤免疫的有力免疫抑制因子[23]。此外,中性粒細胞衍生的蛋白酶可以降解細胞因子和趨化因子,重塑細胞外間質,腫瘤細胞中的中性粒細胞彈性蛋白酶可以過度激活PI3K 通路,這進一步加速了腫瘤不受控制的增殖[24-25]。據(jù)報道,產生白細胞介素(IL)-17的 T 細胞能夠釋放 CXC趨化因子來補充中性粒細胞,且IL-17a 參與了對免疫檢查點封鎖的抵抗[26]。因此,較高的 dNLR水平可能反映了負性炎癥,并有助于對免疫檢查點封鎖的抵抗。另一方面,外周血淋巴細胞計數(shù)被認為是多種癌癥預后的一個預測因子[27]。淋巴細胞在腫瘤相關免疫中發(fā)揮重要作用,具有抑制腫瘤發(fā)展的潛在抗腫瘤免疫功能,淋巴細胞參與細胞毒性細胞死亡和細胞因子的產生,通過對癌癥的免疫反應抑制腫瘤細胞增殖和轉移[28]。

LDH廣泛分布于人體主要器官,是一種催化乳酸和丙酮酸轉化的酶,它是反映腫瘤負荷、細胞損傷和壞死的指標。有研究顯示LDH水平升高是腫瘤預后不良的預測因素。一項對238例黑色素瘤患者的回顧性研究表明,在治療6周后,應用帕博利珠單抗的患者LDH水平明顯下降(HR=-15.6,95%CI：-23.1～-1.3),LDH水平在進展性疾病患者中上升(HR=6.2,95%CI：-12.8～44.5)[29]。而LDH水平升高是腫瘤糖酵解活性增強和缺氧導致腫瘤壞死的產物。一方面,在糖酵解活性增強的腫瘤中,缺氧時的有氧糖酵解或無氧糖酵解,免疫細胞功能均會受到葡萄糖缺乏或腫瘤酸度的影響。另一方面,缺氧本身或缺氧調節(jié)因子在高糖酵解活性腫瘤中的過度表達可能會影響抗腫瘤免疫。此外,缺氧激活血管生成的主開關,即缺氧誘導因子-1(HIF-1),并上調腫瘤中的VEGF。VEGF通過誘導內皮細胞的增殖和存活,促進腫瘤血管生成,在腫瘤內形成大量畸形和功能不良的新生血管。這些腫瘤血管干擾了主動抗癌免疫系統(tǒng),抑制了ICI治療腫瘤的療效[30-31]。因此LDH水平可以影響ICIs的療效。

本研究也存在一些局限性。首先,不同研究中的病理類型、年齡分布和性別等因素,會對研究結果產生一定的異質性。其次,由于缺乏原始數(shù)據(jù),無法根據(jù)性別、年齡和并發(fā)癥等因素進行更多的亞組分析。

綜上所述,LIPI可作為NSCLC患者ICI治療的預后指標,有助于制訂治療策略。今后還需要更多前瞻性的研究來評估LIPI與PD-1、PD-L1、TMB等因子表達之間的相關性,通過探索這些新的預測因子的參與,可以大大增強LIPI的預測功能。