影響維持性血液透析患者促紅細胞生成素抵抗的因素分析

李 霞,陳育青

(1.北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科/北京大學腎臟疾病研究所/衛(wèi)生部腎臟疾病重點實驗室/慢性腎臟病防治教育部重點實驗室,北京 100034;2.北京市第六醫(yī)院血液凈化中心 100007)

貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的主要并發(fā)癥之一。透析患者普遍存在不同程度的貧血。貧血可顯著增加透析患者的住院率和病死率[1]。有效治療腎性貧血能改善患者的生活質(zhì)量,降低 CKD 患者的死亡風險和住院率[1]。促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)是透析患者貧血常用的治療藥物,約有5%～10%的患者對EPO反應性降低或對EPO產(chǎn)生抵抗。既往研究中顯示EPO抵抗的原因包括鐵缺乏、感染、繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進、葉酸或VitB12缺乏、藥物(ACEI類、異煙肼等)、鋁中毒、自身免性疾病、慢性失血、營養(yǎng)不良等。根據(jù)歐洲最佳臨床實踐指南(EBPG)每周皮下應用EPO>300 U/kg,靜脈應用達到450 U/kg,仍不能使血紅蛋白達標或者維持目標值水平者,定義為EPO抵抗[2]。隨著治療技術的進步和透析患者構成特點的變化,EPO抵抗的因素是否具備了新的特點值得關注。本研究分析了兩個透析中心患者的EPO抵抗情況及相關因素,旨在探討EPO抵抗影響因素的流行病學變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京大學第一醫(yī)院兩個血液透析中心透析時間超過3個月以上的維持性血液透析患者共 298 例,其中第1中心患者186例,男93例,女93例,平均年齡(61.96±14.80)歲,透析治療頻率為每周3次、每次4 h的患者178例,透析治療頻率為每周4次、每次4 h的患者8例；第2中心為新成立的透析中心,患者112例,男59例,女53例,平均年齡(59.62±15.01)歲,透析治療頻率為每周 3 次、每次 4 h的患者109例,透析治療頻率為每周4次、每次4 h的患者3例。

1.2 方法

收集患者的基本情況,包括年齡、性別、干體重、原發(fā)疾病、透析齡等；實驗室檢測指標包括血紅蛋白值(Hb) 、清蛋白、C反應蛋白(CRP)、鐵蛋白(SF) 、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)和全段甲狀旁腺激素(iPTH) 等。計算透析單室透析充分性(KT/V)，記錄透析方式及 EPO 每周用量(U)。

EPO 抵 抗 指 數(shù)(erythropoietin resistance index,ERI) 是常用的衡量促紅素抵抗的參數(shù)。ERI=[每周 EPO 劑量(U)]/[血紅蛋白水平(g/dL)×體重(kg)]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

第1透析中心患者186例,男93例,女93例,平均年齡(61.96±14.80)歲,平均體重(63.35±14.16)kg,平均透析齡(93.36±64.56)個月。第2透析中心患者112例,男59例,女53例。平均年齡(59.62±15.01)歲,平均體重(64.50±13.70)kg,平均透析齡(40.80±23.76)個月。兩個中心患者的透析齡,原發(fā)病構成,心血管合并癥患病率及鐵蛋白水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但是EPO用法、血管通路類型、ERI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。將兩個中心患者合并分析影響EPO抵抗的危險因素。單因素分析顯示患者的 ERI 與透析齡、性別、EPO用法、血清鐵蛋白水平、iPTH水平、清蛋白水平、CRP水平、是否合并心腦血管疾病存在相關性 (P<0.05)；而與透析中心、單室KT/V、年齡、是否合并腫瘤、是否合并糖尿病、每周HDF次數(shù)等因素不存在相關性,見表2。進一步的多因素分析顯示,女性、靜脈使用EPO、低血清鐵蛋白、iPTH升高、CRP升高是ERI抵抗的獨立危險因素,見表3。

表1 患者的基線資料

續(xù)表1 患者的基線資料

表2 影響ERI的單因素線性回歸分析

表3 ERI 的多重線性回歸分析

3 討 論

慢性腎病患者貧血的根本原因是紅細胞的生存時間縮短,代償生成的能力不足。尿毒癥時內(nèi)環(huán)境紊亂和尿毒癥毒素蓄積導致紅細胞的半衰期縮短；而EPO不足,骨髓造血環(huán)境的改變,以及鐵劑、葉酸、維生素B12缺乏等使得紅細胞的生成速度不能彌補紅細胞的破壞及丟失。外源性補充EPO是臨床糾正腎性貧血的重要手段。需要較大劑量EPO才能將血紅蛋白維持在目標值,或者出現(xiàn)難以糾正的重度貧血,被稱為EPO反應低下或者EPO抵抗。EPO 抵抗通常被定義為每周EPO的使用劑量超過500 U/kg或30 000 U時,血紅蛋白的水平仍然低于11 g/dL[3]。ERI通常用于評估EPO抵抗程度,研究顯示ERI是慢性腎病預后的生物學標志物。經(jīng)過單因素和多因素的分析,筆者發(fā)現(xiàn)女性、EPO靜脈注射、血清鐵蛋白,iPTH和CRP升高是ERI升高的獨立危險因素。

影響ERI的因素較多，本研究發(fā)現(xiàn)性別與 ERI有相關性,女性的 ERI 更高,提示女性發(fā)生 EPO 抵抗的風險更高,可能與女性月經(jīng)周期失血,雄性激素的減少有關。血清鐵蛋白越低,ERI越高,提示造血原料的補充對于減少EPO用量有積極的作用。iPTH水平升高與ERI 呈明顯正相關。既往研究表明,iPTH水平高的患者對 rhEPO 反應不好,并且隨著繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進的糾正,貧血得到改善,EPO 的用量也有所減少[4-5]。iPTH可通過多種途徑引起貧血導致促紅素抵抗：(1)干擾紅細胞的生成[6],抑制紅細胞糖酵解,干擾能量代謝使紅細胞壽命縮短[7];(2)引起骨髓纖維化;(3)高iPTH 血癥還可增加紅細胞的滲透脆性,導致紅細胞膜穩(wěn)定性和完整性改變,從而加速溶血。金其莊等[8]研究認為iPTH 可能通過抑制人外周紅細胞克隆生成,降低外周組織對r-HuEPO 的敏感性而起到影響 r-HuEPO 的治療作用。本研究還發(fā)現(xiàn)CRP與ERI有相關性,CRP是反映感染和炎癥活動的重要指標,有學者[9]研究了CRP與EPO的關系,發(fā)現(xiàn)CRP越高,透析患者所需要的EPO用量越大,二者存在正相關關系。

隨著EPO的費用下降,越來越多的患者因皮下注射疼痛,選擇靜脈使用EPO。本研究顯示EPO使用途徑與ERI具有相關性。靜脈注射的患者ERI為11.56±7.72,皮下注射患者ERI為14.38±12.20,皮下注射EPO 的患者ERI更高。既往在臨床實踐中,皮下注射轉為靜脈注射時,通常需要增加30%～45%的劑量,然后再根據(jù)血紅蛋白水平進行調(diào)整。本研究發(fā)現(xiàn)EPO靜脈注射劑量反而低于皮下注射。目前,藥效動力學方面的研究認為 rHuEPO 皮下注射優(yōu)于靜脈注射,但臨床使用中有所差異。近年國內(nèi)有研究表明靜脈注射改善腎性貧血效果優(yōu)于皮下注射[10],可能與下列因素有關,皮下注射給藥后,藥物半衰期雖比靜脈給藥長,但機體吸收速度和吸收程度與注射部位局部血液循環(huán)關系密切,而多數(shù)終末期腎臟病患者多個臟器伴有不同程度的皮下微血管病變和循環(huán)障礙,吸收利用率低,通過靜脈注射給藥可使血漿濃度快速達到峰值,藥物作用時間持久,可 達24～36 h,對于長時間行血液透析的患者理論上應快速有效補充EPO方可達到理想血藥濃度。另外,皮下給藥需另外進針,會增加皮膚創(chuàng)傷,尤其對疼痛敏感患者刺激較大,造成的應激反應可能會影響透析效果及依從性。

綜上所述,本研究通過單因素和多因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)ERI與性別、EPO用法、血清鐵蛋白水平、iPTH水平、CRP水平存在相關性,提示更早地給予 CKD 患者補充造血原料、控制炎癥、靜脈給藥及積極治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進可能臨床獲益更多。