維生素A 預(yù)防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良研究進展

沈玲飛 張志群

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是一種慢性肺疾病，是早產(chǎn)兒最為常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一[1]。肺結(jié)構(gòu)的持續(xù)改變及下呼吸道功能異常的持續(xù)存在使BPD 存活患兒并不能獲得較好的長期預(yù)后[2]，同時BPD 存活患兒還面臨著再次入院、呼吸道感染及哮喘風(fēng)險增加及肺動脈高壓等臨床問題[3-4]。自1967 年首先提出支氣管肺發(fā)育不良的概念以來，人們對其進行了大量研究，但導(dǎo)致肺部損傷和發(fā)育停滯的機制仍然未完全知悉[5]。維生素A 作為防治BPD 的手段之一，針對其有效性，目前仍未取得共識。本文將對維生素A 預(yù)防早產(chǎn)兒BPD 的研究進展進行綜述如下。

1 BPD

1.1 BPD 定義 對于BPD 的定義，目前較為通用的是在28d 時檢查所有病例，在28d 需要氧氣的所有早產(chǎn)兒均診斷出BPD，極早早產(chǎn)兒在矯正胎齡36 周時進行第2 次評估，中度早產(chǎn)兒在56d 時進行第2次評估；對于中度早產(chǎn)兒，如果在最終評估時該患兒可耐受空氣氧濃度，則被認(rèn)為是輕度的；如需要氧氣濃度<30%，為中度；如果需要≥30%的氧氣濃度，為重度[6]。對于極早早產(chǎn)兒嚴(yán)重程度分級，目前有新的建議[7]（見表1）。

表1 極早早產(chǎn)兒BPD 嚴(yán)重程度分級（%）

1.2 BPD 發(fā)病機制 肺部生長是一個復(fù)雜且高度協(xié)調(diào)的過程，涉及多個細(xì)胞系，并受眾多不同信號通路的引導(dǎo)，而這些信號通路都可能被與BPD 發(fā)作有關(guān)的因素所破壞[8]。

目前研究對于BPD 的發(fā)病機制存在兩種分類，分為舊BPD 及新BPD[8]。舊BPD，即最初被描述的BPD，被認(rèn)為是一種積極的機械通氣或用氧的結(jié)果。動物實驗表明，高氧或通氣過多會誘發(fā)肺損傷及炎癥反應(yīng)，使腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6 和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2 等因子在肺中高表達[9-10]。

隨著新生兒重癥監(jiān)護病房的治療策略的改善，BPD 的發(fā)病機制和組織學(xué)都發(fā)生了變化。目前大部分BPD 主要發(fā)生在極早早產(chǎn)兒（胎齡＜32 周）中，此時肺處于小管或囊狀發(fā)育階段，發(fā)育不完善，除機械損傷及用氧外，各種產(chǎn)前和產(chǎn)后因素也可誘發(fā)肺部改變[11-12]。存在這種肺部改變的BPD 被稱之為新BPD，不同于舊BPD，其肺泡損傷更嚴(yán)重，但嚴(yán)重的動脈和（或）小動脈血管病變更少，氣道上皮病變可忽略不計[13]。

2 維生素A

2.1 維生素A 代謝及生理作用 維生素A 是一種脂溶性維生素，其存在三種表現(xiàn)形式：視黃醇、視黃醛和視黃酸。各種形式的維生素A 在腸道內(nèi)溶解，被十二指腸黏膜細(xì)胞吸收入血，最終以視黃醇形式貯存于肝臟、肺部及眼睛[14]。維生素A 連同其衍生物一起，調(diào)節(jié)著多種過程，包括繁殖、胚胎發(fā)生、視覺、生長、細(xì)胞分化和增殖、維持上皮細(xì)胞完整性和免疫功能等[15]。

2.2 早產(chǎn)兒維生素A 缺乏及其與BPD 的關(guān)系 維生素A 在胎兒中的積累主要發(fā)生在妊娠晚期，因此早產(chǎn)兒出生便存在維生素A 的相對不足，同時出生后早期營養(yǎng)攝入不足以及胃腸道發(fā)育不成熟導(dǎo)致維生素A 吸收不良，使得早產(chǎn)兒極易出現(xiàn)維生素A 缺乏。劉登禮和何必子[16]通過對不同出生質(zhì)量的早產(chǎn)兒血清維生素A 水平的測定結(jié)果顯示，出生體質(zhì)量越輕，出現(xiàn)維生素A 缺乏的概率越大。維生素A 缺乏會引起肺纖毛清除分泌物的功能受損、肺損傷修復(fù)能力下降及氣管擴張能力不良，而增加BPD 患病風(fēng)險。在維生素A 缺乏的實驗動物中可以觀察到與BPD 相似的病理改變[17]。

2.3 維生素A 與肺發(fā)育 視黃酸（RA）是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，在不同器官和組織中起著無數(shù)作用。對于肺發(fā)育，視黃酸調(diào)節(jié)各項細(xì)胞事件，如細(xì)胞分化、增殖、成熟等，同時與其他調(diào)節(jié)機制相互作用，促進肺部正常發(fā)育[18]。

肺發(fā)育根據(jù)時間的遞進，通常將其分為胚胎期（妊娠第4 周）、假腺期（妊娠第5～17 周）、小管期（妊娠第17～26 周）、囊狀期（妊娠第26～36 周）、肺泡期（妊娠第36 周～22 歲）。在胚胎期，RA 通過強制調(diào)節(jié)WNT-TGFβ-FGF10 軸的平衡，促進呼吸祖細(xì)胞的擴張和肺原基的形成。同時RA-HH-WNT 信號級聯(lián)作用于內(nèi)胚層促進NKX2.1 的表達，RA-WNT-BMP 軸作用于內(nèi)胚層激活NKX2.1+的呼吸程序能力，激發(fā)肺發(fā)育[19]。在假腺期，肺分支形態(tài)發(fā)生，表現(xiàn)為氣道上皮反復(fù)分裂成周圍的間充質(zhì)，RA 信號通路在此過程中動態(tài)表達[20]。到小管期，上皮氣道繼續(xù)增大，末梢芽延伸到空氣中，形成原始的肺泡，同時出現(xiàn)血管化，生成連續(xù)血管。在此階段，RA 是血管生成的主要調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)節(jié)各項血管生長因子，參與肺血管系統(tǒng)的發(fā)育[21]。肺囊狀期的特征是末梢氣道的擴大和增長，這有助于囊泡的形成。動物實驗發(fā)現(xiàn)，存在視黃酸受體rarα 轉(zhuǎn)錄物與rarγ 的低表達、rarβ 的高表達，這展現(xiàn)了RA 信號通路在準(zhǔn)備肺囊狀化過程中的關(guān)鍵作用[22]。肺泡期，是生成氣體交換功能單元的過程，類視黃醇被認(rèn)為是肺泡形態(tài)發(fā)生劑，同時RA與肺泡再生過程與發(fā)育程序的重新喚醒緊密相關(guān)，被認(rèn)為肺泡破壞后可能的治療劑[23]。

2.4 維生素A 與BPD 補充維生素A 可以減少早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生，Song 等[24]將早產(chǎn)羔羊通過同步間歇性強制通氣3d 來模擬早產(chǎn)兒的機械通氣，同時治療組羔羊通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式補充2500IU/（kg·d）的維生素A 與250IU/（kg·d）的視黃酸，結(jié)果顯示維生素A 補充保護膈肌，減少肺部后遺癥的發(fā)生。

然而，補充維生素A 以減少早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生在臨床中仍存爭議。一項系統(tǒng)回顧及META 分析發(fā)現(xiàn)，超極低出生體質(zhì)量兒（BW＜1000g）補充維生素A 可能減少其在出生后矯正胎齡36 周時對氧氣的依賴[25]；國內(nèi)相關(guān)meta 分析顯示，極低出生體質(zhì)量兒（BW<1500g）補充維生素A 后，BPD 發(fā)生率在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低[26]。Cochrane 系統(tǒng)評價指出維生素A 似乎在降低極低出生體質(zhì)量兒出生28d 時的死亡或氧氣需求方面以及出生后矯正胎齡36 周時的氧氣需求方面并沒有明顯的益處[27]。

3 早產(chǎn)兒補充維生素A 的臨床實踐

對于早產(chǎn)兒補充維生素A，目前主要途徑有肌肉注射、腸內(nèi)給藥等。Cochrane 系統(tǒng)評價關(guān)于維生素A 防止極低出生體質(zhì)量兒BPD 的最新更新中指出對于維生素A 最佳補充途徑仍需未取得共識[27]。

一項隨機對照實驗將80 名在出生24h 內(nèi)需接受機械通氣或增氧的極低出生體質(zhì)量兒隨機分為實驗組及對照組，實驗組肌注維生素A（5000IU，3 次/周，共4 周），對照組給予安慰劑及相同肌注操作，結(jié)果顯示實驗組血清維生素A 水平高于對照組，同時實驗組的插管時間、氧療天數(shù)及住院時間明顯減少[28]。由于反復(fù)肌肉注射帶來的痛苦，增加了感染風(fēng)險，肌肉注射補充維生素A 實踐并未得到廣泛接受。此外，維生素A 肌肉注射制劑的高成本和有限的供應(yīng)也進一步阻止醫(yī)師利用該途徑補充維生素A。

維生素A 的腸內(nèi)給藥提供了一種侵入性較小的給藥途徑。一項隨機對照實驗將196 名極低出生體質(zhì)量兒隨機分為維生素A 組和安慰劑組，維生素A組口服維生素A（10000IU/d，共4 周），結(jié)果顯示維生素A 組出生28d 的全因死亡率和需氧量的復(fù)合發(fā)生率在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低，同時無創(chuàng)呼吸支持及住院時間均有明顯下降[29]。湯晶晶等[30]進行隨機對照研究也證實，口服維生素A[（5000IU/（kg·d），共28d]可降低早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率。但最新一項隨機對照研究指出，超極低出生體質(zhì)量兒口服維生素A[5000IU/（kg·d），共28d]后患兒BPD 的發(fā)生率無明顯下降[31]。但必須指出的是，早產(chǎn)兒腸道吸收維生素A 存在局限性，胎齡、出生體質(zhì)量越小其腸道對維生素A 的吸收越差，因此較高劑量維生素A 口服可能獲益更多[32]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在呼吸機治療期間經(jīng)氣管插管給予維生素A[1000IU/（kg·d）]，可預(yù)防早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生[33]。氣管插管是一種有創(chuàng)操作，隨著無創(chuàng)呼吸支持的增加，氣管插管內(nèi)給藥將不是一個合適的選擇。目前有動物實驗指出，霧化吸入維生素A 可減輕高氧小鼠的肺損傷[34]。這為我們提供了更多的補充維生素A 的給藥途徑。

目前，對于早產(chǎn)兒補充維生素A 的安全性，部分研究指出少數(shù)患兒出現(xiàn)了嘔吐、驚厥等不良反應(yīng)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[28-30]。

4 小 結(jié)

隨著新生兒救治技術(shù)的不斷增強，早產(chǎn)兒的存活率越來越高，對BPD 防治的關(guān)注度日益增顯。維生素A 在胎兒肺發(fā)育及肺修復(fù)過程起關(guān)鍵作用，早產(chǎn)兒存在維生素A 缺乏，極早期補充維生素A 可預(yù)防BPD 的發(fā)生，口服及吸入維生素A 作為無創(chuàng)補充維生素A 手段，或可替代肌肉或靜脈注射方案。但目前在維生素A 的給藥途徑、劑量、療程和有效性等方面仍存在較多問題與爭議，這需要更多進一步的研究。