基于中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘郭勇治療大腸癌用藥及組方規(guī)律

李星星 葉 威 周 麗

郭勇教授系浙江中醫(yī)藥大學(xué)教授，第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承指導(dǎo)老師，從事中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤工作三十余載。郭勇教授對于中醫(yī)治療腫瘤有獨(dú)到見解，善用經(jīng)方，首提“分階段”論治腫瘤，并將辨病與辨證相結(jié)合，辨體質(zhì)與辨時(shí)節(jié)相結(jié)合，所用方劑具有藥少而精、藥專而宏的特點(diǎn)，臨床療效顯著，值得學(xué)習(xí)、傳承。本研究旨在運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”挖掘郭勇教授治療大腸癌的相關(guān)用藥、組方規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2017 年12 月至2020 年12 月在浙江省中醫(yī)院郭勇教授門診就診的大腸癌患者103 例，共計(jì)703 診次。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考CSCO 結(jié)直腸癌診療指南2020 版：全結(jié)腸鏡檢查+活檢，病理滿足結(jié)直腸癌[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）原發(fā)性大腸癌患者，經(jīng)腸鏡活檢或術(shù)后病理診斷符合大腸癌病理者；（2）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月，卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）[2]＞60 分者；（3）年齡范圍20～80 歲，性別不限；（4）病案資料完整；（5）有良好的臨床療效反饋且門診復(fù)診次數(shù)≥3 次。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）未明確病理診斷或其他器官的腫瘤轉(zhuǎn)移到結(jié)直腸者；（2）合并其他嚴(yán)重心、肺、腎功能不全等重大慢性病者；（3）病歷記錄不完整者。

1.5 數(shù)據(jù)處理 （1）中藥命名的規(guī)范化處理：由于同一中藥可能存在多種別名，以新世紀(jì)（第二版）全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》為標(biāo)準(zhǔn)，并參照《中國藥典》，將納入處方中涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理；（2）中醫(yī)證型參照《中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤中醫(yī)診療指南腫瘤中醫(yī)診療指南》[3]（2008 版）中大腸癌的中醫(yī)證型分型（脾虛濕滯證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、氣陰兩虛證、陰虛內(nèi)熱證、脾腎陽虛證、氣滯血瘀證）[3]。①濕熱蘊(yùn)結(jié)證：主證：腹部陣痛，下利赤白，里急后重，胸悶口渴，惡心納差，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。②氣滯血瘀型：主證：腹脹刺痛，腹塊堅(jiān)硬不移，下利紫黑膿血，里急后重，或腸癌術(shù)后，腹痛振作，大便干結(jié)，舌質(zhì)紫黯或瘀斑，苔黃，脈澀。③脾腎陽虛證：主證：面色萎黃，腰酸膝軟，畏寒肢冷，腹痛綿綿，喜按喜溫，五更泄瀉，或污濁頻出無禁，舌淡，苔薄白，脈沉細(xì)無力。④陰虛內(nèi)熱證：主證：兩顴紅赤，形體消瘦，潮熱盜汗，五心煩熱，夜熱早涼，口燥咽干，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。⑤氣陰兩虛證：主證：神疲乏力，口干少飲，自汗或盜汗，舌質(zhì)紅或淡，脈細(xì)弱。⑥脾虛濕滯證：主證：肢體困重，便溏，尿黃，脘腹疼痛，納呆，皮膚發(fā)癢，汗出不解，舌紅，苔黃膩，脈濡數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將數(shù)據(jù)信息錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”系統(tǒng)，統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、中藥、四氣五味、歸經(jīng)、證型等，并通過該軟件進(jìn)行頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況分析 本研究共納入103 例大腸癌患者，703 診次。包括男70 例（67.96%），女33 例（32.04%）。年齡最小28 歲，最大78 歲，其中51～70歲共73 例（70.87%）為主要年齡段。

2.2 高頻藥物分布 本研究共涉及中藥151 味，總使用頻次9785 次。使用頻次前20 位的藥物見表1。

表1 大腸癌高頻藥物分布

進(jìn)一步進(jìn)行四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析：寒（4202次，42.94%）、平（2381 次，24.33%）、溫（2007 次，20.51%）、涼（1180 次，12.06%）、熱（15 次，0.16%）；甘（5361 次，38.22%）、苦（4037 次，28.78%）、辛（2006次，14.31%）、酸（1518 次，10.82%）、澀（968 次，6.91%）、咸（136 次，0.96%）；脾（3971 次）、胃（3873次）、肺（3783 次）、肝（2753 次）、心（2427 次）、腎（1465 次）、膽（765 次）、小腸（425 次）、大腸（272次）。

2.3 中醫(yī)證候分析 納入703 診次病案的中醫(yī)證型從高到低依次：濕熱蘊(yùn)結(jié)證（199 次，28%）、脾虛濕滯證（166 次，24%）、陰虛內(nèi)熱證（147，21%）、氣陰兩虛證（110 次，16%）、氣滯血瘀證（64 次，9%）、脾腎陽虛證（17 次，2%）。

2.4 各階段用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.4.1 圍手術(shù)期常用藥 炒麥芽（60 次）、太子參（57次）、藤梨根（54 次）、白芍（46 次）、茯苓（40 次）、玉竹（40 次）、白術(shù)（40 次）、蘆根（40 次）、半夏（40 次），見圖1A。

2.4.2 輔助治療期常用藥 炒麥芽（168 次）、白芍（152 次）、藤梨根（148 次）、太子參（143 次）、蘆根（119 次）、玉竹（119 次）、牡丹皮（97 次）、荷葉（93次）、蒲公英（91 次），見圖1B。

2.4.3 隨訪期常用藥 太子參（234 次）、藤梨根（228次）、白芍（222 次）、炒麥芽（209 次）、蘆根（181 次）、玉竹（181 次）、茯苓（145 次）、白術(shù)（142 次）、半夏（138 次）、陳皮（135 次），見圖1C。

2.4.4 姑息期常用藥 炒麥芽（129 次）、白芍（127次）、太子參（118 次）、藤梨根（118 次）、蘆根（116次）、玉竹（110 次）、貓爪草（80 次）、麥冬（63 次）、茯苓（60 次）、薏苡仁（59 次），見圖1D。

圖1 大腸癌各階段中藥的頻數(shù)分布

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 大腸癌常見證型為濕熱蘊(yùn)結(jié)證、脾虛濕滯證、陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證和脾腎陽虛證6 種證型，因氣滯血瘀證（64 次，9%）、脾腎陽虛證（17 次，2%）兩證型病例數(shù)較少且占比低于10%，本研究暫不予分析，對常見證型進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置條件：支持度＞40%，置信度＞85%，得到藥物組合頻次結(jié)果，見表2-5。

表2 大腸癌濕熱蘊(yùn)結(jié)證藥物間部分關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度為40%）

2.6 網(wǎng)絡(luò)分析 通過“網(wǎng)絡(luò)展示”功能得出的各證型核心藥物組合的視圖，見圖2。

圖2 大腸癌各證型核心藥物關(guān)系圖

通過核心藥物組合關(guān)聯(lián)分析最終得到大腸癌常見證型為濕熱蘊(yùn)結(jié)證、脾虛濕滯證、陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證和脾腎陽虛證6 種證型，演變出4 個(gè)大腸癌常用基礎(chǔ)方：（1）濕熱蘊(yùn)結(jié)證基礎(chǔ)方：太子參-陳皮-半夏-藤梨根-蒲公英-淡竹葉-荷葉-玉竹-蘆根-白芍-麥芽；（2）脾虛濕滯證基礎(chǔ)方：太子參-白術(shù)-茯苓-陳皮-半夏-藤梨根-薏苡仁-白芍；（3）陰虛內(nèi)熱證基礎(chǔ)方：太子參-麥冬-五味子-藤梨根-淡竹葉-荷葉-白芍-麥芽；（4）氣陰兩虛證基礎(chǔ)方：太子參-白術(shù)-茯苓-薏苡仁-藤梨根-麥冬-五味子-麥芽。

3 討論

大腸癌歸屬中醫(yī)“腸蕈”“腸溜”“鎖肛痔”等疾病范疇。中醫(yī)認(rèn)為，大腸癌病位在大腸，發(fā)病與脾、腎關(guān)系密切，常因虛致實(shí)，實(shí)邪耗損，形成惡性循環(huán)[4]。西醫(yī)如手術(shù)、化療、放療等對大腸癌的治療可歸屬于中醫(yī)攻邪范疇，有悖于大腸癌虛實(shí)夾雜的基本病機(jī)。郭勇教授在長期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)大腸癌的發(fā)生、發(fā)展、演變、歸宿在不斷變化，中醫(yī)藥的介入對于大腸癌治療不是簡單的輔助，而是必要手段，中醫(yī)藥不僅可以減少放化療的毒副反應(yīng)，而且可以提高患者的免疫力，甚至可以攻補(bǔ)兼施以求帶瘤生存，提高大腸癌患者的生存質(zhì)量[5]。

郭勇教授提出“中醫(yī)腫瘤四階段”理論，即圍手術(shù)期、輔助治療期、隨訪期、姑息治療期四個(gè)不同階段[6]。圍手術(shù)期患者可佐以健脾益氣類中藥，如黨參、白術(shù)、薏苡仁、山藥等提高患者免疫力及手術(shù)耐受性，術(shù)后常因刀刃之傷，瘀血留滯體內(nèi)或手術(shù)耗損可致氣血虧虛，可加用補(bǔ)血益氣、活血理氣類中藥，如玫瑰花、郁金、預(yù)知子、當(dāng)歸等促進(jìn)恢復(fù)；輔助治療期宜注重顧護(hù)脾胃之氣，治宜以健脾祛濕為主，酌情加大健脾化濕力度，常用黨參/太子參、白術(shù)、茯苓為基礎(chǔ)，加用陳皮、半夏、藿香、佩蘭化濕健脾；隨訪期是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療大腸癌的盲區(qū)，因此中醫(yī)藥在此階段應(yīng)當(dāng)從輔助西醫(yī)治療逐漸轉(zhuǎn)換成主要治療手段，提高患者的抵抗力、改善其內(nèi)環(huán)境，以期遏制腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，延長無瘤生存期。姑息治療期患者處于疾病終末期，中醫(yī)證候復(fù)雜多變，但總體仍以正虛邪實(shí)為主，且現(xiàn)代醫(yī)療手段已不足以控制癌種，郭勇教授提倡姑息治療期患者雖然存在瘤體，但盲目使用攻邪、解毒、抗癌類藥物必將加重患者負(fù)擔(dān)，此期需抓住患者大腸癌本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，根據(jù)臨床證候酌情配伍抗癌類中藥，如貓爪草、山慈菇等，以期改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量[7]。

表3 大腸癌脾虛濕滯證藥物間部分關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度為40%）

表4 大腸癌陰虛內(nèi)熱證藥物間部分關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度為40%）

表5 大腸癌氣陰兩虛證藥物間部分關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度為40%）

本研究挖掘出與大腸癌關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)且有意義的藥對有：太子參-白術(shù)-茯苓，太子參-麥冬-五味子，藤梨根-水楊梅根-虎杖，藿香-佩蘭，青蒿-荷葉-竹葉-淡竹葉，赤芍-牡丹皮，陳皮-半夏。（1）太子參-白術(shù)-茯苓：此三藥源于四君子湯加減，有補(bǔ)益脾氣之功，是治療脾胃虛弱的基礎(chǔ)用方之一，具有溫而不燥，補(bǔ)而不峻的特點(diǎn)，方中太子參取代人參為君藥，健脾養(yǎng)胃，太子參的應(yīng)用不僅減少藥物成本，而且太子參的性平減少了人參的溫性，臣以苦溫之白術(shù)，健脾燥濕，加強(qiáng)益氣助運(yùn)之力；佐以甘淡茯苓，健脾滲濕，苓術(shù)相配，則健脾祛濕之功益著，此三藥配伍為郭老師常用基礎(chǔ)藥對，用于脾虛濕滯證時(shí)可加大化濕藥用量，用于濕熱蘊(yùn)結(jié)證時(shí)可佐以清熱利濕藥以調(diào)和，用于氣陰兩虛證時(shí)亦可起到補(bǔ)益脾氣之功。（2）太子參-麥冬-五味子：此三藥源于經(jīng)典方劑生脈散，具有益氣生津，斂陰止汗之功效，此三藥配伍常用于肺臟疾病，如《醫(yī)學(xué)啟源》記載生脈散可“補(bǔ)肺中元?dú)獠蛔?。”郭勇教授熟讀經(jīng)典，靈活運(yùn)用，將此三藥作為基礎(chǔ)方用于大腸癌陰虛或陰虛有熱患者有十分顯著的臨床療效，正如《古今名醫(yī)方論》引柯韻伯：“麥冬甘寒，清權(quán)衡治節(jié)之司；人參甘溫，補(bǔ)后天營衛(wèi)之本；五味酸溫，收先天天癸之原。三氣通而三才立，水升火降，而合既濟(jì)之理矣?！保?）藤梨根-水楊梅根-虎杖：此三藥合用具有清熱解毒、消腫散結(jié)、化濕消腫之功效，常用于大腸癌濕熱蘊(yùn)結(jié)證患者，有研究證實(shí)藤梨根可提高機(jī)體免疫力，具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移功效[8-9]。（4）陳皮-半夏：此藥對源自二陳湯，方中半夏辛溫性燥，功善燥濕化痰，且又和胃降逆，為君藥，陳皮既可理氣行滯，又能燥濕化痰，為臣藥，君臣相配為燥濕化痰的基本用藥，因大腸癌與“濕”關(guān)系密切，故此二藥配伍是郭勇教授常用藥對之一。