生物制劑聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療中重度特應(yīng)性皮炎療效觀察

李夢(mèng)華

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。近年來，隨著對(duì)其免疫學(xué)相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，諸多小分子藥物及生物制劑逐漸應(yīng)用于臨床。度普利尤單抗是一種全人源單克隆抗體，通過作用于白細(xì)胞介素-4（IL-4）受體α 亞單位以抑制IL-4 和白細(xì)胞介素-13（IL-13），阻斷輔助型T 細(xì)胞2（Th2）型炎癥通路，降低Th2 型炎癥的病理性反應(yīng)，從而治療AD[2]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院皮膚科曾參與度普利尤單抗治療中國中重度成人AD 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其在國內(nèi)上市后，在更多AD 患者中得到了應(yīng)用，包括未成年患者，療效及安全性良好[3]。復(fù)方甘草酸苷是一種復(fù)方制劑，具有抗炎作用及免疫調(diào)節(jié)作用，文獻(xiàn)表明，其在皮炎濕疹治療中療效較好且安全性可靠[4-5]。本研究旨在探討度普利尤單抗與復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合治療中重度AD 的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年7 月至2021 年10 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院皮膚科就診的成人中重度AD 患者29 例，通過查閱隨機(jī)對(duì)照表，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組15 例和觀察組14 例。本研究已經(jīng)通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：IRB#No.202107009），且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合張氏AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）年齡≥18 周歲；（3）基線期濕疹面積和嚴(yán)重指數(shù)[7]（eczema area and severity index，EASI）評(píng)分≥16；（4）傳統(tǒng)外用藥物或者系統(tǒng)藥物療效不佳或不耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）目前有嚴(yán)重感染者；（2）正在或準(zhǔn)備接種活疫苗或減毒活疫苗者；（3）妊娠、哺乳期婦女，或近期有備孕計(jì)劃者；（5）嚴(yán)重免疫缺陷者；（6）對(duì)試驗(yàn)藥物及所含藥物成分過敏者。

1.3 治療方法 所有患者入組后均接受度普利尤單抗注射液[Sanofi Winthrop Industrie，批號(hào)1L158A，規(guī)格：300mg（2.0mL）/支]治療，首次600mg 皮下注射，之后每兩周300mg 皮下注射，療程16 周。觀察組患者同時(shí)服用復(fù)方甘草酸苷片（秋山片劑株式會(huì)社，批號(hào)21069A，規(guī)格：25mg/片），每天3 次，每次2 片，療程16 周?；€期口服抗組胺藥物患者在試驗(yàn)期間可繼續(xù)口服。同時(shí)囑咐所有患者試驗(yàn)期間常規(guī)使用潤膚劑，避免各種物理化學(xué)刺激。

1.4 觀察指標(biāo) 臨床療效評(píng)價(jià)：每兩周采用EASI評(píng)分以及皮損照片記錄評(píng)價(jià)臨床療效。使用EASI 的平均變化值作為終點(diǎn)觀察指標(biāo)來比較兩組治療方法的療效。分別在用藥第4、12、16 周時(shí)比較兩組EASI-75（與基線相比EASI 評(píng)分下降75%以上）的比例，從而比較兩組的療效差異。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良事件，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)和處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，組內(nèi)比較符合正態(tài)分布采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)；組間計(jì)量資料比較符合正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；組間計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中重度特應(yīng)性皮炎患者一般資料比較 對(duì)照組男9 例，女6 例，年齡（45.9±17.0）歲，病程（10.1±1.7）年；觀察組男9 例，女5 例，年齡（46.8±20.0）歲，病程（11.2±1.3）年。兩組患者性別、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組中重度特應(yīng)性皮炎患者療效比較 觀察組和對(duì)照組患者治療前EASI 值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在治療后第4、12、16 周，EASI值與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表1）。在第4、12 周時(shí)，觀察組與對(duì)照組的平均EASI 值變化百分比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在16周時(shí)，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。在第4 周時(shí)，觀察組與對(duì)照組均無患者達(dá)到EASI-75（與治療前比較EASI 評(píng)分下降75%以上），在第12、16 周時(shí)兩組EASI-75 比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表3）。典型病例見圖1-2。

圖1 觀察組中重度特應(yīng)性皮炎患者治療前后皮損比較

表1 兩組中重度特應(yīng)性皮炎患者治療前后EASI 值比較（分，）

表1 兩組中重度特應(yīng)性皮炎患者治療前后EASI 值比較（分，）

注：觀察組予度普利尤單抗注射液+復(fù)方甘草酸苷片治療；對(duì)照組予度普利尤單抗注射液治療；EASI 為基線期濕疹面積和嚴(yán)重指數(shù)；與本組治療前比較，aP＜0.05

表2 兩組中重度特應(yīng)性皮炎患者治療后平均EASI 值變化百分比比較（%，）

表2 兩組中重度特應(yīng)性皮炎患者治療后平均EASI 值變化百分比比較（%，）

注：觀察組予度普利尤單抗注射液+復(fù)方甘草酸苷片治療；對(duì)照組予度普利尤單抗注射液治療；平均EASI 值變化百分比為觀察點(diǎn)與基線相比，EASI 評(píng)分下降百分比；EASI 為基線期濕疹面積和嚴(yán)重指數(shù)；與對(duì)照組同期比較，aP＜0.05

表3 兩組中重度特應(yīng)性皮炎患者治療后EASI-75 比例比較[例（%）]

2.3 不良反應(yīng) 觀察組及對(duì)照組中均有2 例患者出現(xiàn)結(jié)膜炎表現(xiàn)，但未予治療后均自行緩解。觀察組及對(duì)照組的其余患者在治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

AD 是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，其癥狀和體征會(huì)導(dǎo)致患者睡眠障礙、日常社交活動(dòng)受限、抑郁和焦慮等[8]。輕度AD 可通過外用藥物改善，但中重度AD 通常需要聯(lián)合系統(tǒng)藥物治療，包括系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑（如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等）。但不良反應(yīng)較多而限制藥物使用，影響患者病情控制[9]。

圖2 對(duì)照組中重度特應(yīng)性皮炎患者治療前后皮損比較

AD 發(fā)病機(jī)制主要是免疫異常、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂等[10]。Th2 型炎癥是AD 的基本特征，IL-4 和IL-13 是介導(dǎo)AD 發(fā)病重要細(xì)胞因子。度普利尤單抗2020 年6 月在中國被批準(zhǔn)用于治療中重度AD[11]。它是一種針對(duì)IL-4α 亞基的全人源化單克隆抗體，可通過與IL-4 和IL-13 受體復(fù)合物共享的IL-4Rα 亞單位特異性結(jié)合而抑制IL-4 和IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)。目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)表明，度普利尤單抗可有效改善中重度AD 癥狀、體征及生活質(zhì)量[3，12-13]。本研究中，對(duì)照組在用藥第4 周的EASI 值下降（P＜0.05），提示度普利尤單抗治療中重度AD 癥狀改善明顯且起效快，且隨著療程延長，EASI 值逐漸下降，療效進(jìn)一步提高。度普利尤單抗常見的藥物不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、頭痛、結(jié)膜炎等[14]。但也存在原發(fā)性和繼發(fā)性治療失敗，以及治療后面頸部持續(xù)性紅斑，Th1/Th2 漂移等現(xiàn)象[15]。

復(fù)方甘草酸苷在皮膚科應(yīng)用廣泛，它是一種包含甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半酰氨酸等成分的復(fù)方制劑，其主要活性成分甘草酸苷具有類糖皮質(zhì)激素作用，可通過抑制磷酯酶A2 的活性，阻斷花生四烯酸起始階段的代謝，來抑制炎癥介質(zhì)白三烯、前列腺素等的產(chǎn)生，起到抗炎作用[16]。甘草酸苷還可以調(diào)節(jié)Th1/Th2 保持平衡，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，從而治療變態(tài)反應(yīng)性疾病[17]。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)方甘草酸苷還具有修復(fù)皮膚屏障功能的作用[18]。本研究中觀察組與對(duì)照組在治療16 周后平均EASI 值變化百分比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證明復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合度普利尤單抗治療中重度AD 療效更優(yōu)。

目前國外已多篇文獻(xiàn)報(bào)道度普利尤單抗治療AD 后患者出現(xiàn)銀屑病樣皮損，考慮Th1/Th2 漂移所致[19-20]。復(fù)方甘草酸苷具有調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡作用，理論上可減少度普利尤單抗治療過程中產(chǎn)生的Th1/Th2 漂移的不良反應(yīng)[17]。提示生物制劑聯(lián)合傳統(tǒng)醫(yī)藥（如復(fù)方甘草酸苷）既可以增加療效，又可以彌補(bǔ)目前生物制劑的不足之處，減少部分不良發(fā)應(yīng)，是臨床醫(yī)生治療中重度AD 的一個(gè)新選擇。