樹鼩病毒感染模型的研究新進展*

張飛燕 肖文嫻 馬玉華 鄔繼文 趙 玲 謝麗分 王 蕓李乙江 陳佳琦 呂龍寶1，2，**

（1）中國科學院昆明動物研究所，昆明 650000；2）國家非人靈長類實驗動物資源庫，昆明 650000；3）中國科學院大學，北京 100049）

樹鼩（tree shrew，Tupaia belangeri），在生理解剖、神經發(fā)育、肝炎病毒感染特性及心理應激模式等方面與靈長類，甚至人類高度相似，具有體型小、飼養(yǎng)成本低及繁殖周期短等特點，可應用于人類醫(yī)學研究的諸多領域，尤其是作為病毒性肝炎研究的動物模型具有獨特優(yōu)勢，同時，樹鼩擁有哺乳動物中最大的腦-體重比，是研究腦功能和神經退行性疾病的理想模型。

病毒感染是對公共衛(wèi)生的主要威脅，在全世界造成數百萬人死亡，嚴重威脅人類健康。建立模擬人類疾病的動物模型對研究病毒感染和發(fā)病機制及制定有效防控措施具有重要的意義。基因組數據表明，樹鼩（Tupaia belangeri，tree shrew）更接近靈長類動物，與人類相似。其神經功能障礙、感染性疾病等多個系統(tǒng)的關鍵因子和信號通路與人類有保守和獨特的特征［1］。且樹鼩具有體型小、飼養(yǎng)成本低及繁殖周期短等顯著特點，被替代靈長類應用于人類醫(yī)學實驗研究的諸多領域，尤其樹鼩對許多病毒感染特性與人類相似，如感染人類的甲、乙、丙、丁肝炎病毒、輪狀病毒、皰疹病毒、腺病毒、副黏病毒等［2］。以丙型肝炎為例，目前感染該病毒的動物只有黑猩猩和樹鼩。黑猩猩屬于高瀕危的靈長類動物，價格昂貴且十分稀少，所以采用黑猩猩作為動物模型大規(guī)模開展丙型肝炎病毒研究不可行。在人類病毒感染性疾病研究中，已廣泛應用的嚙齒類動物模型存在疾病模擬性不足和研究成果轉化低的缺點。因而，樹鼩作為中國自主培育的特色實驗動物，在推進病毒發(fā)病機制和疾病研究方面成為一種潛在的小動物模型［3-4］。目前，樹鼩已被用作幾種重要的人類病毒病原體的感染模型（圖1）。本文介紹近幾年關于人類感染病毒的樹鼩感染模型，包括乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、流感病毒、嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）、寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）和登革病毒（Dengue virus，DENV）樹鼩感染模型的國內外研究進展，以增強對該領域的深入了解。

Fig.1 Tree shrew model of human infectious disease圖1 人類傳染病樹鼩模型

1 樹鼩作為病毒感染性疾病動物模型的生物學優(yōu)勢

1.1 樹鼩分布及進化地位

樹鼩為外形類似于松鼠的一類小型哺乳動物。在醫(yī)學界，“樹鼩”一詞指的是北方樹鼩（Tupaia belangeri） 或中國樹鼩（T. belangeri chinensis），屬于攀鼩目，該目包含樹鼩科（Tupaiidae）和筆尾樹鼩科（Ptilocercidae）2 個科，主要分布于東南亞、南亞地區(qū)，也是中國西南部地區(qū)分布的唯一現生樹鼩。根據外部毛色及形態(tài)特征將中國的現生樹鼩分為6個亞種，即滇西亞種、高黎貢山亞種、滇南亞種、海南亞種、越北亞種和瑤山亞種［5］?；跇潼毴蚪M數據構建的系統(tǒng)發(fā)育樹、估算與靈長目動物的分歧時間，都支持樹鼩與靈長類的親緣關系最近［6］。最新研究通過對包括人類、獼猴、樹鼩和小鼠4種哺乳動物的組織轉錄組相似度比較發(fā)現，相較于小鼠，樹鼩與靈長類動物更為接近。同時發(fā)現，在阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的13 個信號通路中，樹鼩相關基因與人類同源基因的相似度均高于小鼠相關基因與人類同源基因的相似度，這些基因在大腦中的表達模式也與人類更為接近，說明樹鼩比小鼠更適合作為上述疾病的動物模型［7］。這種樹鼩與靈長類動物之間親緣關系的確立，以及最新發(fā)布的第三版樹鼩基因組的注釋（KIZ version 3：TS_3.0），不僅實現了樹鼩基因組數據的自由訪問和共享，還很好地促進了樹鼩研究領域的發(fā)展，更重要的是為樹鼩作為一類具有潛在應用價值的新型模式動物奠定了遺傳基礎。

1.2 樹鼩生物學和生理學特性

樹鼩體型小，外形類似于松鼠，吻尖細，5趾具爪（4 趾與大趾相對），體毛灰、栗色，腹毛為灰白或灰黃色，尾毛蓬松，成年體重120～190 g，體長14～22 cm，尾12～20 cm，乳頭1～3 對，齒式3132/3133，大腦、小腦和前額葉發(fā)達，體成熟6月齡，妊娠期41～45 d，1～5 仔/胎，8～10 g/仔，2～3胎/年，哺乳期35～42 d，壽命8～12年［2］。

樹鼩與人類在生理生化、基因組學等方面的相似性遠高于大鼠、小鼠等常用嚙齒類實驗動物，并與靈長類動物相比具有體型小、繁殖快、易操作和成本低，遺傳和生理生化特征接近靈長類的優(yōu)點，在很多方面可代替靈長類進行生物醫(yī)學實驗，可避免大量的動物倫理問題和節(jié)約大量成本，同時樹鼩能感染多種與人類疾病有關的病毒，可發(fā)展為較為理想的病毒感染動物模型。

2 乙型和丙型肝炎病毒樹鼩感染模型

2.1 乙型肝炎病毒（HBV）樹鼩感染模型的研究

HBV 在全球范圍內感染了20 億人，可導致慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌［8］。盡管高效的疫苗在過去30 年被廣泛地采用，但乙型肝炎仍是全球十大導致死亡的疾病之一，是一個主要的全球公共衛(wèi)生問題［9］。HBV 的宿主范圍非常有限，以前黑猩猩（Pan troglodytes）被用作唯一的自然感染模型［10］。然而，由于高昂的費用以及倫理和動物福利問題，限制了它在人類感染模型中的應用，亟需建立一種合適的HBV 動物模型。樹鼩已被報道易受HBV 感染，但其感染效率很低，并只能短暫攜帶該病毒［11-12］。但通過對HBV 病毒的改造以及調節(jié)樹鼩抗HBV免疫系統(tǒng)等措施，相信能提高HBV感染樹鼩的效率。研究發(fā)現，HBV 和黃曲霉素B1協(xié)同作用可誘發(fā)樹鼩肝癌發(fā)生。當用HBV 感染樹鼩，并在其飲食中添加黃曲霉素B1，HBV 慢性感染能夠在160 周誘導肝癌的發(fā)生［13］，其肝癌發(fā)生率為52.9%，而單獨感染HBV 或單獨接觸黃曲霉素B1的樹鼩感染率分別為11.1%和12.5%，顯著低于HBV 和黃曲霉素B1 協(xié)同作用誘導的肝癌發(fā)病率［11］。樹鼩已被建模用于急性和慢性HBV 感染［14-16］。Kayesh 等［14］研究發(fā)現，由于HBV 基因型的差異，復制效率也存在差異，其中HBV-A2的增殖效率高于HBV-c，但病毒的整體滴度非常低，不能排除動物高遺傳變異對HBV 基因型復制效率的影響。目前已知的8 種HBV 基因型（A～H）［17］，其特征是HBV基因組核苷酸序列差異大于8%，在樹鼩模型中，這些已知HBV 基因型的特征還未完全闡明［18］。在新生期接種HBV的樹鼩表現出慢性感染的趨勢，與人類感染時觀察到的肝臟組織病理變化相似［19-20］，表明新生樹鼩接種人HBV 后，病毒能夠在體內長期存在和穩(wěn)定復制。此外，原代肝細胞被廣泛應用于HBV 的感染研究，這為了解HBV 的發(fā)病機制提供了進一步的了解依據［21-22］，也說明體外分離和培養(yǎng)的肝細胞對肝臟疾病發(fā)病機制的研究具有重要價值。同時，利用原代肝細胞為靶細胞，利用零距離光交聯(lián)技術及蛋白質組學技術，成功鑒定出HBV 受體——?；悄懰徕c共轉運多肽（sodium taurocholate cotransport polypeptide，NTCP），并發(fā)現NTCP是能與HBVpre-S1特異性結合的蛋白質［23］。有研究發(fā)現，通過將樹鼩原代肝細胞移植到尿激酶型纖溶酶原激活劑轉基因小鼠，移植后的肝細胞能支持HBV 復制。另外也有研究克隆表達樹鼩的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），并檢測其對樹鼩原代肝細胞的抗病毒活性，發(fā)現TNF-α 具有抑制HBV 復制的作用［24］。以上研究都證實樹鼩對HBV易感，可作為HBV感染的新型動物模型。

2.2 丙型肝炎病毒（HCV）樹鼩感染模型的研究

HCV 是一個重大的全球健康問題，全世界約有1.3～1.7 億人感染這種病毒，并導致慢性肝病、肝硬化和肝細胞癌［24］。與乙型肝炎病毒相似，丙肝病毒的宿主范圍也很窄，目前發(fā)現黑猩猩和人類是其唯一的天然宿主［25］。缺乏合適的小動物模型是HCV 研究領域的一個重大障礙。迄今為止，許多研究報道，HCV 的樹鼩體內感染和體外感染模型在研究HCV 復制、發(fā)病機制和抗病毒干預方面都發(fā)揮重要作用［26］。眾多研究顯示，樹鼩能自然感染HCV，但整體上HCV復制水平較低，極少形成持續(xù)性感染［27-29］，這提示與人類相比，樹鼩存在HCV 限制性復制的缺點。值得注意的是，Amako等［27］的研究表明，用來自丙型肝炎患者的HCV或者從cDNA得到的HCV病毒粒子感染樹鼩，并進行了為期3年的觀察，發(fā)現樹鼩首先發(fā)生急性感染，表現出輕微的炎癥及病毒血癥，隨后逐漸發(fā)展形成脂肪肝變性、肝硬化和肝癌。此外，被感染樹鼩的血清可以重新感染新的樹鼩，不僅證明了HCV能夠體內感染樹鼩并表現出人類感染HCV的癥狀，還說明HCV 可以在該動物模型中進行有效的復制和傳播。Xu 等［30］用4 種HCV 基因型（1b、2c、3b 和6）的人血清和HCV 轉染細胞的培養(yǎng)上清同時接種樹鼩，結果顯示，不同的HCV 基因型和不同接種方式對感染率沒有明顯影響，只要HCV人血清或HCV轉染細胞的培養(yǎng)上清中單一基因型HCV 含量足夠高，樹鼩在非免疫抑制狀態(tài)下即可被有效感染。研究發(fā)現，HCV 感染可誘導固有免疫應答，Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）在HCV 發(fā)病機制中具有重要的作用［26］，提示樹鼩可以作為一種潛在的免疫應答和發(fā)病機制研究模型。與HCV 相關的樹鼩基因組學研究發(fā)現，在人體中共有163 個基因參與HBV 和HCV 應答，其中大部分基因都能在樹鼩中找到對應的基因，并有很高的序列同源性［31］，也說明樹鼩可作為HCV感染的合適模型。

3 樹鼩呼吸道病毒感染模型

3.1 嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）

SARS-CoV-2是新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的致病因子，在全球傳播，導致數百萬人死亡［32-33］。SARS-CoV-2 屬于冠狀病毒科β 冠狀病毒屬，而SARS-CoV-2是第三種涉及動物向人類傳播的冠狀病毒［34］。SARS-CoV-2的致病機制復雜，對其了解甚少。為了進一步了解SARS-CoV-2的致病機制和宿主反應，建立了不同的動物模型，包括小鼠模型、敘利亞倉鼠模型、雪貂模型、非人靈長類動物模型，以及包括水貂、貓、狗、豬、雞、鴨和果蝠在內的其他動物模型［35］。合適的動物模型對于有針對性的預防和治療至關重要。為了建立有效的SARS-CoV-2感染模型，了解感染致病機理，篩選有效的預防或治療方法，姚永剛團隊［36］利用樹鼩開展新冠病毒感染模型的創(chuàng)建，他們選擇1歲左右的成年樹鼩和5～6 歲的老年樹鼩，感染SARSCoV-2。研究表明，樹鼩可以通過點眼滴鼻和喉頭注入等多種途徑感染新冠病毒，肺部影像學、病毒載量、血常規(guī)和生化及組織病理學等分析表明，樹鼩可以感染SARS-CoV-2病毒。X射線檢查可以在大多數感染樹鼩看到肺部浸潤影像。該研究提示，樹鼩有可能成為SARS-CoV-2致病機制研究、藥物和疫苗評價的模型動物。然而，這項研究同時發(fā)現，老年樹鼩（5～6 歲）比成年樹鼩（1～2 歲）更不容易感染SARS-CoV-2，這與報告的人類病例不一致，老年人比年輕人更容易感染SARS-CoV-2。另一項研究顯示，接種了SARS-CoV-2的樹鼩體溫升高，尤其是雌性動物，但未觀察到臨床癥狀。樹鼩模型中SARS-CoV-2感染的研究結果不一致，可能是由于其具有較高的遺傳變異［37］。然而，不能排除樹鼩作為無癥狀攜帶者的可能性，這需要進一步研究。

3.2 流感病毒

流感病毒是一種急性的高傳染性病毒，如甲型H1N1 流感病毒、H7N9 流感病毒等，可隨季節(jié)性暴發(fā)流行，給人類的健康和財產帶來了很大的危害。先前已有小鼠、雪貂和獼猴被用來了解禽流感病毒感染在人類的致病機制。雪貂雖敏感，卻不易獲得；而小鼠必須連續(xù)傳代方可適應。早在2013年Yang 等［38］用流感病毒H1N1 接種樹鼩，通過分析體溫變化、血清轉化率，及肺組織和氣管組織病理學發(fā)現，感染后的樹鼩表現出輕度或中度的呼吸道癥狀，并在樹鼩的上呼吸道檢測到H1N1 的復制。介導H1N1 進入的唾液酸（sialic acid，SA）α 2，6-Gal 受體廣泛分布于樹鼩的氣管和鼻黏膜，而SAα2，3-Gal 受體則主要分布于樹鼩肺組織。Li等［39］報道，樹鼩具有與人類相似的SAα2，3-Gal和SAα2，6-Gal 受體分布，是禽流感研究中一種可行的新的體內實驗模型，并與雪貂感染甲型禽流感（H9N2）病毒具有相似的致病性，在病理、免疫均顯示了良好的行為表象一致性和發(fā)病機制同源性。Sanada等［40］將H5N1和H7N9禽流感病毒接種至樹鼩，并對其致病性進行評估，發(fā)現H5N1型流感病毒感染引起嚴重彌漫性肺炎，伴有發(fā)熱和體重減輕。相比之下，H7N9流感病毒感染可引起局灶性肺炎。肺炎的嚴重程度與促炎細胞因子轉錄水平相關。這些結果表明，樹鼩可以作為禽流感病毒研究的另一種合適的動物模型。Xu 等［41］對甲型H1N1流 感 病 毒（A/四 川/1/2009，pdmH1N1）、禽 源H5N1 病毒（A/雞源/甘肅/2/2012，H5N1）和早期人類源H7N9病毒（A/蘇州/SZ19/2014，H7N9）感染樹鼩的傳染性和傳播性進行了評價，發(fā)現其在樹鼩中都表現出高效復制和亞臨床癥狀。在接種病毒的樹鼩上產生了強烈的體液免疫反應，并保護其免受同源病毒的攻擊。Yuan等［42］經鼻內接種B型流感病毒感染樹鼩，感染的樹鼩表現出流鼻涕和體重減輕的臨床癥狀。并且樹鼩組織中IL-6、IL-10、IP-10、TNF-α、TGF-β mRNA水平升高，研究結果表明樹鼩在流感病毒研究中的適用性。上述研究結果為樹鼩作為流感病毒研究的實驗模型提供了良好的佐證。另外，由于樹鼩相對較小的體型，與靈長類動物更接近的進化地位，以及與雪貂相比更低的使用成本，其在應用中還具有獨特的優(yōu)勢。

4 樹鼩蟲媒病毒感染模型

4.1 寨卡病毒（ZIKV）

ZIKV 感染是全球重大公共衛(wèi)生問題，寨卡疫情被世界衛(wèi)生組織宣布為“國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”［43］。ZIKV 主要通過蚊子叮咬傳播，但它也可通過被感染的精液進行性傳播。目前尚無預防或治療ZIKV感染的疫苗或抗病毒藥物。正確理解ZIKV 的發(fā)病機制和宿主與病毒的相互作用對疫苗和抗病毒藥物的開發(fā)至關重要。目前，利用包括小鼠、豚鼠和靈長類動物在內的幾種動物模型，在了解ZIKV的致病機制和宿主反應方面取得了很大進展。然而，每種模型都有其局限性，其中小鼠感染模型與人類感染癥狀差異較大；靈長類動物感染后未能重現與人類感染后的主要臨床癥狀，且研究成本高、周期長。特別是，在這些動物模型中很少重現皮膚癥狀［44］。因此，需要開發(fā)一種新的能模擬人類自然感染ZIKV及感染后表現出臨床癥狀的動物模型。Zhang 等［45］的研究表明，樹鼩皮下接種ZIKV 會產生短暫的病毒血癥，出現典型的皮膚癥狀，表現為軀干大面積彌漫性皮疹，與人類ZIKV感染者表現的癥狀相似。然而，沒有引起發(fā)燒或其他神經和行為異常。值得注意的是，成年樹鼩感染ZIKV 后產生的抗體反應可防止同源病毒再次感染，表明樹鼩模型可用于疫苗篩選。Zhang 等［46］研究證實了樹鼩感染ZIKV的體外組織趨向性，結果表明，樹鼩腎、肺、肝、皮膚和主動脈的原代細胞對ZIKV的感染具有易感性，并能支持病毒的復制。這些發(fā)現為樹鼩作為ZIKV感染的動物模型提供了強有力的證據。

4.2 登革病毒（DENV）

DENV 屬于黃病毒科（Flavivirade）黃病毒屬（Flavivirus），有4 個血清型：DENV-1、DENV-2、DENV-3 和DENV-4，主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊等昆蟲媒介傳播，給人類的生命健康造成了嚴重的威脅［47］。目前尚無有效的抗DENV 藥物和疫苗用于臨床治療和預防，并且仍缺乏一種適用于模擬人類DENV感染的小型動物模型。Kayesh等［48］研究發(fā)現，樹鼩的成纖維細胞對DENV的4種血清型感染都具有易感性，在DENV 感染的成纖維細胞中也觀察到TLR8 和IL-8 mRNA 表達上調。Jiang等［49］通過尾靜脈或皮下注射低劑量的DENV，約22%的樹鼩在感染的3～22 d內表現出與人相似的登革熱癥狀，感染DENV 的樹鼩出現體溫升高。在感染后45 d仍然能夠在腦部檢測到病毒。研究結果表明，樹鼩感染DENV 表現出與人類相似的臨床癥狀，因此樹鼩可能是研究登革熱發(fā)病機制的合適模型。值得注意的是，在所報告的樹鼩感染登革熱的模型中，未出現類似于人類嚴重登革熱的臨床表現。因此，為了擴展樹鼩登革熱模型的應用，還需要進一步深入的研究。

5 其他病毒樹鼩感染模型的研究

5.1 皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）

HSV 是人類最常見的病原體，世界上超過80%的人都感染過HSV，一旦感染則終身潛伏。HSV 屬于皰疹病毒科，有HSV 1 型（HSV-1）和HSV 2 型（HSV-2）兩種［50］。HSV-1 主要感染口腔、咽、面部、眼睛和中樞神經系統(tǒng)，HSV-2主要感染肛門或生殖器區(qū)域［51］。周巨民團隊［52-53］系統(tǒng)地開展HSV-1在樹鼩眼睛的感染、潛伏和重激活研究，發(fā)現樹鼩的角膜結構和人角膜結構非常類似，樹鼩模型能更好地模擬人的皰疹病毒性角膜炎癥狀，有利于進一步研究疾病的發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)過程，以及病毒潛伏及再激活機制。該模型可為病毒性角膜炎臨床治療和篩選抗病毒藥提供理想的動物模型。此外，該研究團隊還發(fā)現HSV-1可潛伏感染樹鼩的中樞神經系統(tǒng)［53］。Darai等［54］對幼齡（28～45日齡）和成年（150日齡）樹鼩靜脈注射、腹腔注射或皮下注射HSV-1和HSV-2，注射劑量為每只動物25×105pfu，結果表明，HSV感染導致幼年樹鼩出現死亡，HSV-1和HSV-2在幼年樹鼩身上具有高致病性，成年樹鼩未發(fā)現臨床癥狀和檢測出HSV 病毒。Wang 等［55］研究發(fā)現樹鼩與人具有更相似HSV-1感染特征的證據，HSV-1潛伏感染的樹鼩和人的三叉神經節(jié)中都有ICP0 轉錄，且在ICP0和LAT 的編碼區(qū)有一個非常相似的轉錄峰，而在小鼠神經節(jié)中，只有LAT 區(qū)被轉錄。以上結果說明，在人類中觀察到的HSV-1相關疾病表現，如潛伏感染和再激活，也能在樹鼩中觀察到，這突出了HSV-1感染的樹鼩模型的適用性。

5.2 人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）

功能性受體及宿主限制因子是限制病毒跨種傳播和能否構建HIV-1感染動物模型的關鍵因素，建立HIV-1 感染動物模型是亟待解決的重要科學問題。目前基本上用猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus，SIV）和猴/人免疫缺陷嵌合 病 毒（simian/human immunodeficiency virus，SHIV）感染靈長類動物模型開展艾滋病發(fā)病機制、藥物和疫苗研究。但是SIV與HIV-1的基因組只有40%左右的同源性，不能完全模擬人感染HIV-1后的免疫反應過程。并且靈長類動物模型的應用存在資源、倫理限制以及成本過高等問題。因此，構建小型動物模型是HIV-1模型研究的重要目標。最近鄭永唐團隊［56］的一項研究發(fā)現，樹鼩原代細胞能夠支持VSV-G包膜HIV-1假病毒的感染及復制，但HIV-1野生型病毒卻不能自然感染樹鼩細胞，提示樹鼩細胞缺乏HIV-1 功能性受體。當轉染人HIV-1受體CD4和CCR5，甚至僅給予CD4后，樹鼩細胞能夠支持HIV-1的自然感染，證明CD4功能性受體是限制HIV-1感染樹鼩細胞的主要因素。并發(fā)現樹鼩APOBEC3 能夠有效限制HIV-1 復制，包括抑制HIV-1逆轉錄過程以及在病毒基因組上參入G-A或C-T 的 超 突變，其 中A3Z2c-Z1b 的活 性 最強［56］。以上研究表明，HIV-1感染樹鼩主要受到功能性受體CD4、宿主限制因子APOBEC3的限制，對樹鼩進行合適的基因改造，有望構建樹鼩HIV-1 動物模型。

6 問題與展望

動物模型的建立對于研究病毒感染的發(fā)病機制，以及評價藥物和疫苗的有效性至關重要。一個理想的病毒體內感染模型，要能夠用于自然狀態(tài)下病毒感染、病毒和宿主細胞間的相互作用及機體感染病毒后的免疫應答情況等研究。但目前建立的大多數動物模型只能用于其中一部分研究。這些動物模型中最接近人類感染狀態(tài)的是黑猩猩。盡管黑猩猩是很多病毒（如HBV、HCV、HIV 等）的自然感染宿主，但因其瀕臨物種滅絕，實驗費用昂貴等原因不適用于普通實驗研究。

第三版樹鼩基因組注釋最新發(fā)布，樹鼩與人類在生理機能、生化代謝和基因組學等方面的相似性遠高于大鼠、小鼠、犬等實驗動物［57-58］，是靈長類的近親，并具有繁殖快、體型小、便于實驗操作，樹鼩的HBV和HCV受體與人同源性高，具有與人類相似的SAα2，3-Gal 和SAα2，6-Gal 受體分布，尤其是關鍵結合位點高度一致，并可介導病毒感染，這些因素都將樹鼩進一步開發(fā)成為研究人類感染性疾病的新型實驗動物奠定了良好的基礎。

然而，樹鼩作為病毒感染模型應用尚存在一些有待解決的問題。首先，樹鼩實驗動物模型的應用，需要建立在清晰的遺傳背景及穩(wěn)定的遺傳成分等基礎之上，而迄今為止仍未建立樹鼩純種品系，且病毒攜帶、生理生化、遺傳背景等相關的基礎生物學和重要的生物學特性數據仍然比較缺乏，是樹鼩在人類感染性疾病研究應用中的一個瓶頸。目前，中國科學院昆明動物研究所正在開展樹鼩近交品系的創(chuàng)制工作，并取得較大進展，樹鼩近交品系創(chuàng)制一旦成功，樹鼩將會在人類重大感染性疾病研究領域發(fā)揮極大的作用。并且，2016 年昆明動物研究所樹鼩基因修飾技術獲得重大突破，獲得了轉基因樹鼩［59］，為樹鼩轉基因品系的建立打下良好基礎，也將進一步促進樹鼩在生物醫(yī)學研究，包括在病毒感染方面的廣泛應用，對了解病毒的生物學特性、感染致病機理及制定有效防控措施具有重要的價值，對于提升中國在病毒學及實驗動物研究領域的國際地位具有重要的戰(zhàn)略意義。其次，缺乏可用于樹鼩研究的相關試劑，使得基于樹鼩的動物模型研究工作缺少深度和廣度，中國也正在并試圖研發(fā)樹鼩專有的特異性檢測試劑盒［60］。另外，在運用樹鼩實驗中涉及絕大多數生理指標的測定都需要抓捕、固定、麻醉甚至處死動物來實現測量或取材來獲得數據，樹鼩是一種活動性極強和擅長跳躍攀爬的動物，抓捕應激較大，而且樹鼩心理應激也高度敏感，過長的驚嚇本身會導致各項生理學、內分泌學指標發(fā)生較大改變。若是處死動物取材的話，各器官無論宏觀上或者微觀（細胞，甚至分子層面）水平上也會造成較大改變。隨著核磁共振成像技術、正電子發(fā)射計算機斷層掃描等設備技術的應用，將會使得保證動物模型活體，甚至無痛、無創(chuàng)獲得更為客觀真實的生理學指標成為可能。最后，目前研究表明，樹鼩體內的病毒感染滴度總體較低，這也是未來研究的一個挑戰(zhàn)，但隨著分子生物學、免疫學、病毒學、基因工程技術及細胞培養(yǎng)技術的發(fā)展，通過對病毒的改造，使之能適應樹鼩，以及建立轉基因樹鼩品系，樹鼩有望發(fā)展成為合適病毒性感染的動物模型，為這些疾病感染與致病機制研究、藥物與疫苗研發(fā)提供有效支撐。